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不整脈科

遺伝性不整脈疾患の遺伝子診断

遺伝性不整脈疾患は、心筋の活動電位を形成するイオンチャネルとこれに関連する細胞膜蛋白、調節蛋白などをコードする遺伝子上の変異によりイオンチャネル機能障害をきたし、致死性不整脈を発症して心臓突然死の原因となる疾患です。遺伝性不整脈疾患には、先天性QT延長症候群(LQTS)、薬剤、電解質異常、徐脈などを原因とする後天性(二次性)LQTSBrugada症候群、進行性心臓伝導欠損(PCCD, Lenegre病)、家族性徐脈症候群(洞機能不全症候群、房室ブロック)、カテコラミン誘発性多形性心室頻拍(CPVT)QT短縮症候群(SQTS)などが含まれます。さらに最近では不整脈源性右室心筋症(ARVC/D)や徐脈を合併する拡張型心筋症(Laminopathy)なども特定の遺伝子異常が原因であることが分かってきています。


図1. QT延長症候群の遺伝子異変

図1. QT延長症候群の遺伝子異変

これらの遺伝性不整脈疾患の中でも遺伝子診断が最も進んでいるのは先天性LQTSです(図1)。先天性LQTSは現在15個の原因遺伝子が同定されていますが、そのほとんどがLQT1~3型であるため一般的な遺伝子検査ではLQT1~3型の遺伝子を調べます。その遺伝子診断率は50~70%であり、遺伝子診断結果が患者様の治療や生活指導に直接反映されることから、平成20年より保険診療が適用されています(遺伝子診断料が4,000点、遺伝子カウンセリング料500点)。国立循環器病研究センターの遺伝子検査室では、2001年6月から遺伝性不整脈疾患の遺伝子診断を開始しています。その数は年々増加し過去10年間に合計約2,500名の遺伝子検査を行ってきました(図2)。


図2. NCVC遺伝性不整脈疾患の遺伝子検査 実施数の年次推移

図2. NCVC遺伝性不整脈疾患の遺伝子検査 実施数の年次推移

なかでも先天性LQTSは約2,000例(約1,100家系)に遺伝子検査を施行し、各遺伝子型の診断率は約60%でした。またBrugada症候群(PCCD/家族性徐脈含む)では約1,100例(約400家系)に遺伝子検査を施行し、その主な原因遺伝子のSCN5A診断率は約18%でした。CPVTでは100例(60家系)に遺伝子診断を施行し、遺伝子診断率は約70%でした(図3)。現在のところ保険診療が認められているのは先天性LQTSだけですが、その他の遺伝性不整脈疾患(後天性LQTS、Brugada、CPVT、SQTS、家族性心房細動、ARVC、ラミノパチーなど)の遺伝子診断については、国立循環器病研究センターの研究費でさせていただいています。また未知の遺伝子異常の探索については、研究所・創薬オミックス解析センターと共同で次世代シーケンサーを用いた研究により研究を行っています。


図3. 診断された不整脈疾患(過去10年)

図3. 診断された不整脈疾患(過去10年)

かかりつけ医の方へ

国立循環器病研究センターでは他院の患者様の遺伝子診断も積極的にお受けしています(図2)。遠方の場合当センターを受診していただかなくても、当センターと紹介元の診療機関の事務担当者間で事前に手続き(遺伝子診断料だけを保険請求させて頂きます)をしていただければ、検査は可能です。遺伝子診断をご希望の場合には、まず事前にその適応があるか診療情報提供書をお送りください(国立循環器病研究センター専門医療連携室宛:FAX 06-6833-5126)。


遺伝子診断の手続き等に関する詳細は
国立循環器病研究センター 心臓血管内科 不整脈科医長の相庭 武司()にご連絡下さい。

関連プロジェクト(多施設共同研究を含む)(最近5年間)

2011年~(現在) M21-031-7
遺伝性不整脈疾患の病因解明のための遺伝子解析と日本国内多施設登録
(研究責任者:相庭武司)
2011年~(現在) M21-030-3
難治性不整脈患者からのiPS細胞の樹立とそれを用いた疾患解析に関する研究
(研究責任者:相庭武司)
2011年~(現在) M22-031-4
特発性心室細動(Brugada症候群、早期再分極症候群)の病態と予後に関する多施設調査研究
(研究責任者:鎌倉令)
2014年~(現在) M25-132
新生児QT延長症候群の発育・発達に関する研究
(研究責任者:宮崎文(小児科))
2011年~(現在) M22-048
無症候性ブルガダ症候群に対するキニジン内服治療の有用性の検証
(研究責任者:相庭武司)

  • 平成23-24年度文科省新学術領域研究
    「統合的多階層生体機能学領域の確立とその応用」A02公募研究
    『心筋の電気的興奮活動における貫壁性ばらつきの増大と破綻』
    (代表研究者:相庭武司)
  • 平成24年度厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業
    「遺伝性不整脈疾患の遺伝子基盤に基づいた病態解明と診断・治療法の開発に関する研究」
    (代表研究者:清水渉)
  • 平成24年度文科省科学研究費補助金 基盤研究C
    「ブルガダ症候群における遺伝子、イオンチャネル異常と突然死リスク」
    (代表研究者:相庭武司)
  • 平成24年度 磁気健康科学研究振興財団研究助成
    「体表面心磁図を用いたブルガダ症候群における突然死リスクの非侵襲的評価方法の確立」
    (研究責任者:相庭武司)
  • 平成25-26年度文科省新学術領域研究
    「統合的多階層生体機能学領域の確立とその応用」A02公募研究
    『QT延長症候群における遺伝子変異部位別チャネル機能異常と不整脈基盤・予後との関係』
    (代表研究者:相庭武司)
  • 平成27年度文科省科学研究費補助金 基盤研究C
    「遺伝性不整脈疾患における突然死リスクの新しい非侵襲的評価法の開発」
    (研究代表者:相庭武司)
  • 2015年度AMEDオーダーメイド医療の実現プログラム
    「心臓突然死の発症リスク遺伝子の解明と層別化システムの構築」
    (研究代表者:蒔田直昌(長崎大学))
  • 平成28年度厚生労働科学研究費(難治性疾患政策研究事業)
    「遺伝子診断に基づく不整脈疾患群の病態解明および診断基準・重症度分類・ガイドライン作成に関する研究」
    (研究代表者:堀江稔(滋賀医科大学))

関連論文業績(最近5年間)

  1. Itoh H, Crotti L, Aiba T, Spazzolini C, Denjoy I, Fressart V, Hayashi K, Nakajima T, Ohno S, Makiyama T, Wu J, Hasegawa K, Mastantuono E, Dagradi F, Pedrazzini M, Yamagishi M, Berthet M, Murakami Y, Shimizu W, Guicheney P, Schwartz PJ, Horie M. The genetics underlying acquired long QT syndrome: impact for genetic screening. Eur Heart J. 2016 May 7;37(18):1456-64.
  2. Kamakura T, Wada M, Nakajima I, Ishibashi K, Miyamoto K, Okamura H, Noda T, Aiba T, Takaki H, Yasuda S, Ogawa H, Shimizu W, Makiyama T, Kimura T, Kamakura S, Kusano K. Significance of electrocardiogram recording in high intercostal spaces in patients with early repolarization syndrome. Eur Heart J. 2016 Feb 14;37(7):630-7.
  3. Funasako M, Aiba T, Ishibashi K, Nakajima I, Miyamoto K, Inoue Y, Okamura H, Noda T, Kamakura S, Anzai T, Noguchi T, Yasuda S, Miyamoto Y, Fukushima Kusano K, Ogawa H, Shimizu W. Pronounced Shortening of QT Interval With Mexiletine Infusion Test in Patients With Type 3 Congenital Long QT Syndrome. Circ J. 2016 Jan 25;80(2):340-5.
  4. Koizumi A, Sasano T, Kimura W, Miyamoto Y, Aiba T, Ishikawa T, Nogami A, Fukamizu S, Sakurada H, Takahashi Y, Nakamura H, Ishikura T, Koseki H, Arimura T, Kimura A, Hirao K, Isobe M, Shimizu W, Miura N, Furukawa T. Genetic defects in a His-Purkinje system transcription factor, IRX3, cause lethal cardiac arrhythmias. Eur Heart J. 2015 Oct 1 (in press).
  5. Shigemizu D, Aiba T, Nakagawa H, Ozaki K, Miya F, Satake W, Toda T, Miyamoto Y, Fujimoto A, Suzuki Y, Kubo M, Tsunoda T, Shimizu W, Tanaka T. Exome Analyses of Long QT Syndrome Reveal Candidate Pathogenic Mutations in Calmodulin-Interacting Genes. PLoS One. 2015 Jul 1;10(7):e0130329.
  6. Kamakura T, Wada M, Nakajima I, Ishibashi K, Miyamoto K, Okamura H, Noda T, Aiba T, Takaki H, Yasuda S, Ogawa H, Shimizu W, Makiyama T, Kimura T, Kamakura S, Kusano K. Evaluation of the necessity for cardioverter-defibrillator implantation in elderly patients with Brugada syndrome. Circulation Arrhythm Electrophysiol. 2015 Aug;8(4):785-91.
  7. Itoh H, Dochi K, Shimizu W, Denjoy I, Ohno S, Aiba T, Kimura H, Kato K, Fukuyama M, Hasagawa K, Schulze-Bahr E, Guicheney P, Horie M. A Common Mutation of Long QT Syndrome Type 1 in Japan. Circ J. 2015;79(9):2026-30.
  8. Wada Y, Aiba T, Matsuyama TA, Nakajima I, Ishibashi K, Miyamoto K, Yamada Y, Okamura H, Noda T, Satomi K, Morita Y, Kanzaki H, Kusano K, Anzai T, Kamakura S, Ishibashi-Ueda H, Shimizu W, Horie M, Yasuda S, Ogawa H. Clinical and Pathological Impact of Tissue Fibrosis on Lethal Arrhythmic Events in Hypertrophic Cardiomyopathy Patients With Impaired Systolic Function. Circ J. 2015;79(8):1733-41.
  9. Miyamoto K, Aiba T, Kimura H, Hayashi H, Ohno S, Yasuoka C, Tanioka Y, Tsuchiya T, Yoshida Y, Hayashi H, Tsuboi I, Nakajima I, Ishibashi K, Okamura H, Noda T, Ishihara M, Anzai T, Yasuda S, Miyamoto Y, Kamakura S, Kusano K, Ogawa H, Horie M, Shimizu W. Efficacy and safety of flecainide for ventricular arrhythmias in patients with Andersen-Tawil syndrome with KCNJ2 mutations. Heart Rhythm. 2015 Mar;12(3):596-603.
  10. Aiba T, Noda T, Hidaka I, Inagaki M, Katare RG, Ando M, Sunagawa K, Sato T, Sugimachi M. Acetylcholine Suppresses Ventricular Arrhythmias and Improves Conduction and Connexin-43 Properties During Myocardial Ischemia in Isolated Rabbit Hearts. J Cardiovasc Electrophysiol. 2015 Jun;26(6):678-85.
  11. Okamura H, Kamakura T, Morita H, Tokioka K, Nakajima I, Wada M, Ishibashi K, Miyamoto K, Noda T, Aiba T, Nishii N, Nagase S, Shimizu W, Yasuda S, Ogawa H, Kamakura S, Ito H, Ohe T, Kusano KF. Risk stratification in patients with Brugada syndrome without previous cardiac arrest - prognostic value of combined risk factors. Circ J. 2015;79(2):310-7.
  12. Arakawa J, Hamabe A, Aiba T, Nagai T, Yoshida M, Touya T, Ishigami N, Hisadome H, Katsushika S, Tabata H, Miyamoto Y, Shimizu W. A novel cardiac ryanodine receptor gene (RyR2) mutation in an athlete with aborted sudden cardiac death: a case of adult-onset catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Heart Vessels. 2015 Nov;30(6):835-40.
  13. Feng N, Huke S, Zhu G, Tocchetti CG, Shi S, Aiba T, Kaludercic N, Hoover DB, Beck SE, Mankowski JL, Tomaselli GF, Bers DM, Kass DA, Paolocci N. Constitutive BDNF/TrkB signaling is required for normal cardiac contraction and relaxation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Feb 10;112(6):1880-5.
  14. Makita N, Yagihara N, Crotti L, Johnson CN, Beckmann BM, Roh MS, Shigemizu D, Lichtner P, Ishikawa T, Aiba T, Homfray T, Behr ER, Klug D, Denjoy I, Mastantuono E, Theisen D, Tsunoda T, Satake W, Toda T, Nakagawa H, Tsuji Y, Tsuchiya T, Yamamoto H, Miyamoto Y, Endo N, Kimura A, Ozaki K, Motomura H, Suda K, Tanaka T, Schwartz PJ, Meitinger T, Kaab S, Guicheney P, Shimizu W, Bhuiyan ZA, Watanabe H, Chazin WJ, George AL. Novel Calmodulin (CALM2) Mutations Associated with Congenital Arrhythmia Susceptibility. Circulation Cardiovasc Genet. 2014 7(4); 466-74.
  15. Aiba T, Farinelli F, Kostecki G, Hesketh GG, Edwards D, Biswas S, Tung L, Tomaselli GF. A mutation causing Brugada syndrome identifies a mechanism for altered autonomic and oxidant regulation of cardiac sodium currents. Circulation Cardiovasc Genet. 2014 Jun;7(3):249-56.
  16. Kokunai Y, Nakata T, Furuta M, Sakata S, Kimura H, Aiba T, Yoshinaga M, Osaki Y, Nakamori M, Itoh H, Sato T, Kubota T, Kadota K, Shindo K, Mochizuki H, Shimizu W, Horie M, Okamura Y, Ohno K, Takahashi MP. A Kir3.4 mutation causes Andersen-Tawil syndrome by an inhibitory effect on Kir2.1. Neurology. 2014 Mar 25;82(12):1058-64.
  17. Bando S, Soeki T, Matsuura T, Niki T, Ise T, Yamaguchi K, Taketani Y, Iwase T, Yamada H, Wakatsuki T, Akaike M, Aiba T, Shimizu W, Sata M. Congenital long QT syndrome with compound mutations in the KCNH2 gene. Heart Vessels. 2014 Jul;29(4):554-9.
  18. Lichter JG, Carruth E, Mitchell C, Barth AS, Aiba T, Kass DA, Tomaselli GF, Bridge JH, Sachse FB. Remodeling of the sarcomeric cytoskeleton in cardiac ventricular myocytes during heart failure and after cardiac resynchronization therapy. J Mol Cell Cardiol. 2014 Jul;72:186-95.
  19. Bezzina CR, Barc J, Mizusawa Y, Remme CA, Gourraud JB, Simonet F, Verkerk AO, Schwartz PJ, Crotti L, Dagradi F, Guicheney P, Fressart V, Leenhardt A, Antzelevitch C, Bartkowiak S, Borggrefe M, Schimpf R, Schulze-Bahr E, Zumhagen S, Behr ER, Bastiaenen R, Tfelt-Hansen J, Olesen MS, Kaab S, Beckmann BM, Weeke P, Watanabe H, Endo N, Minamino T, Horie M, Ohno S, Hasegawa K, Makita N, Nogami A, Shimizu W, Aiba T, Froguel P, Balkau B, Lantieri O, Torchio M, Wiese C, Weber D, Wolswinkel R, Coronel R, Boukens BJ, Bezieau S, Charpentier E, Chatel S, Despres A, Gros F, Kyndt F, Lecointe S, Lindenbaum P, Portero V, Violleau J, Gessler M, Tan HL, Roden DM, Christoffels VM, Le Marec H, Wilde AA, Probst V, Schott JJ, Dina C, Redon R. Common variants at SCN5A-SCN10A and HEY2 are associated with Brugada syndrome, a rare disease with high risk of sudden cardiac death. Nature Genetics. 2013 Sep;45(9):1044-9.
  20. Aiba T, Barth AS, Hesketh GG, Hashambhoy YL, Chakir K, Tunin RS, Greenstein JL, Winslow RL, Kass DA, Tomaselli GF. Cardiac resynchronization therapy improves altered Na channel gating in canine model of dyssynchronous heart failure. Circulation Arrhythmia Electrophysiol. 2013 Jun;6(3):546-54.
  21. Kamakura T, Kawata H, Nakajima I, Yamada Y, Miyamoto K, Okamura H, Noda T, Satomi K, Aiba T, Takaki H, Aihara N, Kamakura S, Kimura T, Shimizu W. Significance of non-type 1 anterior early repolarization in patients with inferolateral early repolarization syndrome. J Am Coll Cardiol. 2013 Oct 22;62(17):1610-8.
  22. Nakano Y, Chayama K, Ochi H, Toshishige M, Hayashida Y, Miki D, Hayes CN, Suzuki H, Tokuyama T, Oda N, Suenari K, Uchimura-Makita Y, Kajihara K, Sairaku A, Motoda C, Fujiwara M, Watanabe Y, Yoshida Y, Ohkubo K, Watanabe I, Nogami A, Hasegawa K, Watanabe H, Endo N, Aiba T, Shimizu W, Ohno S, Horie M, Arihiro K, Tashiro S, Makita N, Kihara Y. A nonsynonymous polymorphism in semaphorin 3A as a risk factor for human unexplained cardiac arrest with documented ventricular fibrillation. PLoS Genet. 2013 Apr;9(4):e1003364.
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  27. Kawata H, Noda T, Yamada Y, Okamura H, Satomi K, Aiba T, Takaki H, Aihara N, Isobe M, Kamakura S, Shimizu W. Effect of sodium-channel blockade on early repolarization in inferior/lateral leads in patients with idiopathic ventricular fibrillation and Brugada syndrome. Heart Rhythm, 9;77-83,2012
  28. Egashira T, Yuasa S, Suzuki T, Aizawa Y, Yamakawa H, Matsuhashi T, Ohno Y, Tohyama S, Okata S, Seki T, Kuroda Y, Yae K, Hashimoto H, Tanaka T, Hattori F, Sato T, Miyoshi S, Takatsuki S, Murata M, Kurokawa J, Furukawa T, Makita N, Aiba T, Shimizu W, Horie M, Kamiya K, Kodama I, Ogawa S, Fukuda K. Disease characterization using LQTS-specigic induced pluripotent stem cells. Cardiovascular Research, 95;419-429,2012
  29. Takigawa M,Kawamura M,Noda T, Yamada Y, Miyamoto K, Okamura H,Satomi K, Aiba T, Kamakura S, Sakaguchi T,Mizusawa Y,Itoh H, Horie M, Shimizu W. Seasonal and Circadian Distributions of Cardiac Events in Genotyped Patients With Congenital Long QT Syndrome. Circ Journal, 76; 2112-2118,2012
  30. Makimoto H, Kamakura S, Aihara N, Noda,T, Nakajima I, Yokoyama T, Doi A, Kawata H, Yamada Y, Okamura H, Satomi K, Aiba T, Shimizu W. Clinical impact of the number of extrastimuli in programmed electrical stimulation in patients with Brugada type 1 electrocardiogram. Heart Rhythm, 9;242-248,2012
  31. Aiba T, Shimizu W. Molecular screening of long-QT syndrome: risk is there, or rare? Heart Rhythm. 2011;8(3):420-1.

最終更新日 2016年07月01日

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