■背景

　急性期脳梗塞に対して高い治療効果を示す治療法として、遺伝子組み換え組織型プラスミノゲン・アクティベータ(recombinant tissue-type plasminogen activator: rt-PA)^*2を用いた静注血栓溶解療法(以下、tPA静注療法)があります。発症から4.5時間以内の患者に使用することが出来ますが、4.5時間を超えた患者に対しては使用することが出来ません。しかし脳梗塞患者の約2割は、睡眠中に脳梗塞を発症して、朝起きた時に症状に気が付いたり、会話やコミュニケーションが困難となった状態を他者に発見されたりするケースであり、正確な発症時刻が分からないことから、従来このような患者はtPA静注療法を受けることが出来ませんでした。このような発症時刻不明の脳梗塞患者に対して、専門的な頭部画像診断を用いて発症時刻を推測した後に、治療適応のある患者にtPA静注療法の治療効果を確かめる臨床試験が国内外で行われました。EOS(Evaluation of unknown Onset Stroke thrombolysis trials)研究では、これらの無作為割付試験の個別臨床情報を統合したメタ解析(過去に行われた複数の研究結果を統合する統計手法)とシステマティックレビュー(特定の研究課題について系統的に学術論文を調査し、研究結果を適切に統合・分析し、包括的に評価すること)を行い、発症時刻不明脳梗塞患者に対し、tPA静注療法は転帰改善に有効であることを解明し、2020年のLancet誌に報告しました（Götz Thomalla, et al. Lancet 2020; 396: 1574–84）。

　本研究は、EOS研究の個別臨床情報を用いて、発症時刻不明の脳梗塞の症状の発症様式に関するサブ解析研究を行いました。朝の起床時に症状を自覚する起床時発症脳梗塞と、発症を目撃されておらず、かつ意識障害や失語症、認知機能障害などのために症状発症時刻が確認できない脳梗塞(非起床時発症時刻不明脳梗塞)は、少数の観察研究から神経学的重症度や画像所見、臨床経過に違いがあることが示唆されていましたが、両者を異なる集団としてtPA静注療法の効果を検証した報告はありませんでした。

■研究手法と成果

　「発症時刻不明の脳梗塞患者に対するtPA静注療法と対照治療の無作為化比較を、専門的な頭部画像診断^*3を用いた患者選定に基づいて行う」という条件を満たす4つの臨床試験を統合したEOS研究のデータセットを用いました。欧州で行われたWAKE-UP試験と、わが国のTHAWS試験（THrombolysis for Acute Wake-up and unclear-onset Strokes with alteplase at 0.6 mg/kg）、豪州を中心に行われたEXTEND試験と欧州で行われたECASS-4試験が含まれています。このうちTHAWS試験は、日本医療研究開発機構（AMED）の研究助成を受けて、国循を中心に国内多施設共同で行われ、主解析論文はStroke誌に報告しています（Koga M, et al: Stroke 2020;51:1530-8）。

　EOS研究の全登録症例843例のうち、症状覚知の様式のデータのある634例を本研究の対象としました。発症様式により、「起床時発症脳梗塞」と「非起床時発症時刻不明脳梗塞」に分類し、tPA静注療法の有効性と安全性をそれぞれ検証しました。発症から90日後の患者自立度を、修正ランキン尺度(0 [後遺障害なし] ~ 6 [死亡]の7段階の評価法)^*4を用いて評価し、完全自立の状態とみなされる同尺度の0または1の割合を主要評価項目としました。
　起床時発症脳梗塞の患者において、修正ランキン尺度の0または1の割合は、実薬群 54.8%、対照群 45.5%で、年齢や初期脳卒中重症度、心房細動、頭蓋内閉塞血管の有無、組み入れた臨床試験で補正した後のオッズ比は1.47となり、tPAを用いることで約50%の転帰改善の傾向が得られました。安全性評価については、神経症状の悪化を伴う頭蓋内出血(症候性頭蓋内出血)が実薬群で1.8%、対照群で0.3%であり、死亡は実薬群で4.0%、対照群で1.9%でした。

　一方、非起床時発症時刻不明脳梗塞患の患者において、修正ランキン尺度の0または1の割合は、実薬群 37.2%、対照群 29.2%で、年齢や初期脳卒中重症度、心房細動、頭蓋内閉塞血管の有無、組み入れた臨床試験で補正した後のオッズ比は1.76と、同じくtPAを用いることで約80%の転帰改善の傾向が得られました。安全性評価については、症候性頭蓋内出血、死亡ともに実薬群で1例ずつ生じましたが、対照群ではいずれもありませんでした。非起床時発症時刻不明脳梗塞の登録症例数が少数であるため、統計学的な有意確率は得られなかったものの、対照と比べてtPA静脈療法の転帰改善効果が示唆され、また安全性の群間差も許容範囲内でした。

■今後の展望と課題

　発症時刻が不明の脳梗塞患者について、専門的な頭部画像診断を用いると発症時刻が推定でき、それに基づいた患者選定を行い、tPA静注療法の効果を検証したところ、起床時発症脳梗塞と非起床時発症時刻不明脳梗塞のいずれの発症様式においても有効かつ安全であることが示されました。この研究には、広範な脳梗塞の病巣や重篤な神経障害を有する患者、カテーテルを用いた血栓回収療法が選択される可能性のある患者などが含まれておらず、今後のさらなる検証が必要です。

■発表論文情報

著者：　Naruhiko Kamogawa, MD1, Kaori Miwa, MD, PhD1, Kazunori Toyoda, MD, PhD1, Märit Jensen, MD, PhD2, Manabu Inoue, MD, PhD1, Sohei Yoshimura, MD, PhD1, Mayumi Fukuda-Doi. MD, PhD3, Takanari Kitazono, MD. PhD4, Florent Boutitie, PhD5, Henry Ma, MD, PhD6, Peter Ringleb, MD, PhD7, Ona Wu, MD, PhD8, Lee H Schwamm, MD, PhD9, Steven Warach, MD, PhD10, Werner Hacke, MD, PhD7, Stephen M Davis, MD, PhD11, Geoffrey A Donnan, MD, PhD11, Christian Gerloff, MD, PhD2, Götz Thomalla, MD, PhD2, Masatoshi Koga, MD, PhD1, on behalf of Evaluation of unknown Onset Stroke thrombolysis trials (EOS) Investigators
題名：　Thrombolysis for wake-up stroke versus non-wake-up unwitnessed stroke: EOS individual patient data meta-analysis
掲載誌：　Stroke