加齢・肥満に伴る心不全発生の新たな原因物質を特定

― 褐色脂肪由来PCPE-1が心臓線維化を促進 ―

令和8（2026）年4月28日
国立循環器病研究センター

国立循環器病研究センター（大阪府吹田市、理事長：大津欣也、略称：国循）研究所 心血管老化制御部の清水逸平らは、褐色脂肪組織由来の分泌因子PCPE-1が、加齢や肥満に伴って発症する心不全（HFpEF）の新たな原因物質として、心臓線維化と拡張障害を引き起こすことを明らかにしました。

研究のポイント

• 加齢や肥満に伴って発症する収縮力が保たれた心不全（HFpEF）において、発症に関与する新たな原因物質PCPE-1を特定
• 褐色脂肪組織（BAT）から分泌される線維化促進因子PCPE-1が心臓線維化と拡張障害を惹起
• PCPE-1の抑制により、マウスモデルで心臓線維化と拡張機能障害が改善
• PCPE-1はHFpEFの新規バイオマーカーかつ治療標的となる可能性

背景

心不全の約半数を占める収縮力が保たれた心不全（HFpEF）は、高齢化や肥満・生活習慣病の増加とともに患者数が増大しているにもかかわらず、有効な治療法が極めて限定される困難な病気です。
HFpEFの病態は多因子性ですが、左室線維化による拡張障害が中心的病態の一つと広く認識されています。白色脂肪由来の機能性分泌因子（アディポカイン）と心血管疾患との関連は広く注目されてきましたが、褐色脂肪組織由来の分泌因子が心不全の発症に直接関与することを示した研究は、これまでほとんどありませんでした。褐色脂肪組織は、従来エネルギーを燃焼して肥満を防ぐ良い脂肪として知られてきましたが、加齢や肥満といった病的環境下では、その性質が変化し、心臓に悪影響を及ぼす分泌因子を放出する可能性があることが本研究により示されました。

研究手法と成果

本研究では、加齢に伴い褐色脂肪組織で発現が増加する分泌タンパク質を探索し、procollagen C-endopeptidase enhancer-1（PCPE-1）を同定しました。
PCPE-1はコラーゲン成熟を促進する線維化誘導因子であり、以下の重要な知見を得ました。

• 老化に伴いヒトの血液中でPCPE-1が増加
• 加齢マウスおよび肥満マウスにおいて、血液中でPCPE-1が増加
• 肥満により心臓におけるPCPE-1蛋白量が増加
• 全身性または褐色脂肪組織特異的PCPE-1欠損マウスでは、心臓線維化と左室拡張障害が有意に改善
• 逆に、褐色脂肪組織でPCPE-1を過剰発現させると、心臓線維化と拡張障害が悪化
• 分子機構として、ROS／DNA損傷／c-Fos・c-Jun経路が褐色脂肪細胞におけるPCPE-1産生を制御

これらの結果から、従来は白色脂肪組織が中心と考えられてきた脂肪－心臓連関に加え、褐色脂肪組織由来の分泌因子が心不全病態に関与するという、新たな臓器間クロストークの存在が明らかとなりました。

今後の展望と課題

本研究は、HFpEFにおいて長年治療困難とされてきた心臓線維化そのものが薬剤標的となり得ることを示しました。
PCPE-1は分泌タンパク質であることから、抗体医薬や阻害剤による治療介入が可能であり、将来的にはHFpEFに対する新規治療戦略やバイオマーカーとしての応用が期待されます。

≪参考≫

用語解説

収縮力が保たれた心不全（HFpEF）

心臓の収縮力は保たれているにもかかわらず、心臓が硬くなり、十分に血液を取り込めなくなることで息切れや浮腫を生じる心不全。高齢者や肥満、生活習慣病を背景に発症しやすい。

褐色脂肪組織（BAT）

主にエネルギーを熱として消費する働きをもつ脂肪組織。近年、エネルギー代謝だけでなく、さまざまな生理活性物質を分泌し、全身臓器の機能に影響を与えることが分かってきている。

謝辞

本研究は、下記機関より資金的支援を受け実施されました。

国立循環器病研究センター
JST（科学技術振興機構） 創発的研究支援事業
日本循環器学会
科学研究費助成事業　基盤研究(B)
AMED老化メカニズムの解明・制御プロジェクト　研究開発拠点/個体・臓器老化研究拠点
日本学術振興会、科学研究費助成事業、若手研究(A)
TaNeDS(Take A New Challenge for Drug Discovery)
上原記念生命科学財団
興和生命科学振興財団
鈴木万平糖尿病財団
MSD生命科学財団
かなえ医薬振興財団
テルモ生命科学芸術財団
先進医薬研究振興財団
小野医学研究財団
鈴木謙三記念医科学応用研究財団
ホクト生物科学振興財団
第一三共生命科学研究振興財団
東京生化学会研究会
アステラス病態代謝研究会
内藤記念次世代育成支援研究助成金
日本老年医学会
日本糖尿病財団
中冨健康化学振興財団
小林孫兵記念医学振興財団
学長特別プロジェクト　順天堂大学
糧食研究会
国立高度専門医療研究センター医療研究連携推進本部横断的研究推進費

発表論文情報

著者：Yung-Ting Hsiao, Yohko Yoshida, Hirotsugu Tsuchimochi, Jingyuan Tang, Tin May Aung, Chun-Han Chang, Agian Jeffilano Barinda, Zhihong Li, Nur Syakirah Binti Othman, Tom Yoshizaki, Yiwei Ling, Shujiro Okuda, Manabu Abe, Seiya Mizuno,Satoru Takahashi, Takayuki Inomata, Hidetaka Kioka, Yasushi Sakata, Daichi Maeda, Yuya Matsue, Takaaki Furihata, Hiroshi Iwata, James T Pearson, Kinya Otsu, Kenneth Walsh, Akihito Ishigami, Tohru Minamino, Ippei Shimizu
題名：PCPE-1 promotes cardiac fibrosis with aging and obesity
掲載誌：JCI Insight
DOI：10.1172/jci.insight.195508

最終更新日：2026年04月28日