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心臓生理機能部

研究内容

高血圧・肥満・糖尿病などといった生活習慣病は、駆出率の保たれた心不全(HFpEF)の要因となる心筋拡張障害を引き起こす。HFpEFは生命予後が悪いため、これを早期に発見・診断し、治療介入を進めることが必須である。近年、食習慣の欧米化に伴う過体重(肥満)とインスリン抵抗性を有病する子供の数が増大している。特に日本人の過体重児では、インスリン抵抗性は高血糖ではなく脂質異常症と関連しており、成人期以前からすでに心機能低下や動脈硬化を引き起こしていると報告されている。食習慣の乱れは循環器系の老化を促進するため、初期の発症素因注目することが必要不可欠である。
心臓生理機能部では、高輝度放射光を用いた高解像度生体イメージング技術および生理機能のin vivo 計測技術を駆使し、冠微小血管機能および心筋収縮タンパク質機能の両面から心・血管機能を解析することにより、加齢および種々の生活習慣病に起因する心・血管機能障害の発症機序解明を目指している。 また、予防・先制医療の観点から、運動や食習慣といった生活習慣の改善がどのように心・血管機能障害の発症を予防または改善するのかについて、遺伝子・タンパク質の網羅的発現解析やエピジェネティックな遺伝子発現制御に着目し、循環器疾患の予防法開発を目指している。

現在の主な研究テーマは以下の4項目である。

  • 心室拡張障害の発症機序解明および運動による予防効果の解明
  • 糖尿病による冠血管老化を引き起こす非血管細胞由来因子の解明
  • 生理活性ペプチドによる心保護的役割の解明
  • 家族性心筋症および心不全に対する新規治療薬の開発

心室拡張障害の発症機序解明および運動による予防効果の解明

2型糖尿病合併症の蔓延と共に心室拡張機能障害(以下、拡張障害)、さらにはHFpEFと呼ばれる拡張不全の心不全患者が増加している。現時点でHFpEFには効果的な治療法が無いため、HFpEF発症を予防するにはその前段階である拡張障害の早期診断および治療が必要である。そこで我々は拡張障害発症機序解明による早期診断、さらに、日常的運動による発症予防および早期治療法開発を目指している(AMED 循環器疾患・糖尿病等生活習慣病対策実用化研究事業)。

心室拡張障害の発症機序解明および運動による予防効果の解明

当部の拡張障害の初期発症に関わる論文:

  • Lew JK et al. Exercise Regulates MicroRNAs to Preserve Coronary and Cardiac Function in the Diabetic Heart. Circ Res. 2020;127:1384-1400. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317604
  • Waddingham MT et al. Diastolic dysfunction is initiated by cardiomyocyte impairment ahead of endothelial dysfunction due to increased oxidative stress and inflammation in an experimental prediabetes model. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2019;137:119-131. doi: 10.1016/j.yjmcc.2019.10.005

糖尿病に起因する冠循環血管老化の因子および運動不耐性

冠動脈性血管老化進行因子の生理的基盤、および、内皮細胞および平滑筋細胞における炎症・酸化ストレスによる機能・形態変化への非血管細胞の役割解明について研究を行っている。GKラット、老化促進モデル(SAMP8/TaSlc)および対照マウス(SAMR1/TaSlc)を用いて慢性高脂肪飼料による循環器系老化促進を再現し、in vivoで心機能および冠微小血管に及ぼす変化を検討している。(文部科学研究費補助金)。

当部の糖尿病血管機能障害に関わる論文:

  • Pearson JT et al. β-blockade prevents coronary macro- and microvascular dysfunction induced by a high salt diet and insulin resistance in the Goto-Kakizaki rat. Clin Sci (Lond). 2021;135:327-346. doi: 10.1042/CS20201441

生理活性ペプチドによる心保護的役割の解明

生体内に元来存在する生理活性ペプチドの外因性投与が循環器疾患や、糖尿病などの生活習慣病に対して予防・治療的な効果を示すものがあることがわかってきた。我々は放射光微小血管イメージングなどの研究手法を用いて、心臓をはじめとした生体臓器内微小血管に対する様々な生理活性ペプチドの効果を調べている。

当部のペプチド介入に関わる論文:

  • Sukumaran V et al. Liraglutide treatment improves the coronary microcirculation in insulin resistant Zucker obese rats on a high salt diet. Cardiovasc Diabetol. 2020;19:24. doi: 10.1186/s12933-020-01000-z
  • Sukumaran V et al. Liraglutide Improves Renal Endothelial Function in Obese Zucker Rats on a High-Salt Diet. J Pharmacol Exp Ther. 2019, 369(3): 375-388. doi: 10.1124/jpet.118.254821

家族性心筋症および心不全に対する新規治療薬の開発

高齢化に加えて高血圧・肥満・糖尿病などの様々なリスク因子が重なることにより病態が多様化・複雑化している心不全や難治性心筋症に対して、より効果的な新しい治療薬の開発を企業との共同研究により目指している(Cardurion Pharmaceuticals・武田薬品工業・大日本住友製薬)。様々な心不全モデル、心筋症モデル動物を用いて、新規化合物による治療効果を検証していくと共に、心不全病態の増悪に寄与する酸化ストレスやミトコンドリア機能障害にも着目して、新しい心不全治療薬の開発に貢献する。

最終更新日:2021年10月04日

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