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分子薬理部

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研究概要

タンパク質の構造と機能は生命現象の鍵であり、その異常、破綻がヒトの疾患の原因となります。タンパク質の機能と構造を理解するためには、タンパク質ごとに異なる性質にあわせて地道な実験を積み重ね、その本質を解き明かさなければいけません。 分子薬理部では、循環器疾患の制圧のため、治療標的分子の探索、その機能と疾患における破綻を、生化学、薬理学、遺伝学、分子生物学、構造生物学、計算化学などさまざま手法を駆使して解き明かし、新規治療法の創出を目指します。

研究テーマ

  1. ミトコンドリアの呼吸鎖活性調節
    ミトコンドリアはヒトの体を構成する、ほぼすべての臓器の細胞に存在します。エネルギーを産生する工場ですので、エネルギーをたくさん消費する臓器でその不全がより顕在化しやすく、中枢神経系、心臓、腎臓、骨格筋をはじめとした全身の複数の臓器に障害が生じます。心臓で臓器障害が強くでるタイプはミトコンドリア心筋症とよばれるミトコンドリア病の1病型として循環器領域の難病の一つとなっています。
     最近、ミトコンドリアのエネルギー産生機構の異常が、拡張型心筋症をはじめとする心疾患、パーキンソン病を含む神経変性疾患、糖尿病や癌などさまざま疾患でみられ、病態に関係している可能性が指摘されています。当部では、ミトコンドリア病の治療薬開発をめざし、チトクロムCオキシダーゼという酵素の研究を行っています。X線結晶構造解析およびクライオ電顕による単粒子解析を駆使して、独自に発見した活性調節剤とチトクロムCオキシダーゼの構造解析に取り組み、すでに複数の複合体構造を得ています。これらの成果はチトクロムCオキシダーゼ活性調節の動作原理の解明につながる可能性があります。分子動力学シミュレーションにより、スナップショットである構造解析データに時間軸を加え、分光学的解析手法を組み合わせて、活性調節機構の解明を目指しています。
    ミトコンドリアの呼吸鎖活性調節
  2. タンパク質構造から挑む創薬展開

    薬剤耐性菌の脅威に備えることは、世界保健衛生上の最重要課題となっています。従来の抗菌剤の標的は、細胞壁合成阻害や核酸合成阻害など増殖期に有効ですが、一旦休止期となるような巧妙に生き残る菌を消失させることは困難であり、新規メカニズムによる抗菌剤の開発が強く求められています。呼吸鎖・生体エネルギー産生機構は休止期にも必須の機構ですが、これまで創薬標的とはなりませんでした。その一番の理由は、エネルギー産生機構は生物に共通の普遍的な機構であり、病原菌だけを特異的に標的とすることができないと考えられてきたからです。
     この常識は、膜タンパク質の構造解析が進んだ結果くつがえされるようになっています。ヒトも病原菌も同じ機構(電子伝達と化学浸透共役)で、同じような酵素群を使ってエネルギー産生をおこないます。その酵素のコアの構造は驚くほど保存されています。しかし、真核生物にはコアの外側にサブユニットタンパクを加えて複雑さを増しています。すなわちタンパク質の形が、「似ているが異なる」のです。この構造の違いを利用すれば、病原菌の呼吸鎖・エネルギー産生だけ特異的に阻害する抗菌剤の開発が可能になります。

    心筋内炎症を制御する新規分子の探索
  3. 心筋内炎症を制御する新規分子の探索
    重症心不全や劇症型心筋炎において、体外循環によるメカニカルunloadingにより、心筋内炎症細胞浸潤を抑えられることが報告されており(Nat Rev Cardiol. 2020)、メカノストレスは心筋内炎症細胞浸潤に関与すると考えられます。しかしながら、メカノストレスが心筋内炎症細胞浸潤を惹起する分子メカニズムの解明は進んでいません。分子薬理部ではメカノシグナルと心筋内炎症をにつなぐ新規分子を同定しており、あらたな創薬シーズの提案を目指しています。
  4. 脳動脈瘤破裂によるくも膜下出血を予防するための新規の診断法・治療法の創出
    <脳動脈瘤研究の社会的重要性(なぜ脳動脈瘤研究を行うのか)>
    脳動脈瘤は脳血管分岐部に発生する嚢状の病変であり、くも膜下出血の主要な原因疾患となっています。脳動脈瘤は、一般人口の3~5%に存在する頻度の高い疾患であり、近年では、脳ドックの際に発見されることも多くなってきています。脳動脈瘤の破裂の結果として発症するくも膜下出血は、医療技術の発達した現在でもなお懸命な治療にもかかわらず死亡する方が約半数おられます。そのために、未破裂の状態で発見される脳動脈瘤に対して、破裂予防のための治療を実施することが重要です。しかし、脳動脈瘤の治療法には開頭手術などの外科治療しか存在せず、未だに脳動脈瘤の悪化や破裂を抑制する有効な薬物治療法は開発されていません。そのため、脳動脈瘤がなぜ発症し悪化や破裂を来すのかを明らかにし、新たな治療法や破裂危険性の高い病変を見出す診断法を開発することは社会的急務となっています。
    <我々の研究成果と目指すもの>
    分子薬理部では、脳動脈瘤の発生・増大・破裂を再現できる独自の動物モデルを用いて、脳動脈瘤の病態を解明し、脳動脈瘤の新たな薬物治療法や診断法を開発することを目指して研究を行っております。 一連の研究成果として、脳動脈瘤が病変の発生部位に負荷される血流によるストレスにより誘発される血管壁の長く続く炎症反応(慢性炎症反応)により形作られる病気であることを明らかとしてまいりました。
    具体的には、以下のような研究成果を世界に先駆け示してきました。
    1. 脳動脈瘤発生では高いずり応力と伸展張力といった血流による力学的刺激が誘因となること
    2. 脳動脈瘤の増大では低いずり応力と乱流が寄与すること
    3. 脳動脈瘤発生増大に血流による負荷の元で制御される血管壁の慢性炎症反応が関与すること
    4. 炎症反応ではマクロファージが重要であること
    5. マクロファージ内でプロスタグランジン経路による炎症の慢性化機構が機能していること
    6. 脳動脈瘤の破裂過程では病変部に血管新生が起こること
    7. 新生血管が炎症細胞の浸潤の経路となり好中球をはじめとする炎症細胞が病変部へ浸潤すること
    8. 脳動脈瘤発生では高いずり応力と伸展張力といった血流による力学的刺激が誘因となること
    9. 炎症反応を担う分子の働きを抑制する薬物により脳動脈瘤の発生増大破裂が予防できること
      炎症反応を担う分子の働きを抑制する薬物により脳動脈瘤の発生増大破裂が予防できること
      炎症反応を担う分子の働きを抑制する薬物により脳動脈瘤の発生増大破裂が予防できること

今後も、モデル動物を使用した検討を継続し脳動脈瘤の病態を解明し、その知見に基づく新規の薬物治療法や診断法の開発を目指します。また、脳動脈瘤は血流によるストレス依存的疾患でありかつ慢性炎症性疾患であるために、脳動脈瘤をモデル疾患として利用することで、なぜ血流という物理的な力が炎症や病態といった生物学的現象を引き起こすのか、慢性炎症の場がどのように形成されるのか、という普遍的な命題の解明も目指します。

独自のHPも作成しています。よろしければご覧ください

https://ncvc-molpharm.jp/

最終更新日:2021年10月05日

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