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分子病態部

概要

 当部では、循環器疾患の病態発現機構を基礎科学の視点から探求するとともに、新たな診断法の開発など、研究成果を実用化させることにも注力しています。特に血液凝固と血栓症がキーワードとなる生体反応に着目し、血漿タンパク質や血小板、血管内皮細胞等を対象とし、分子レベルから個体レベルまで幅広い手法で研究を進めています。
 血液は、流動性を保って全身の血管内を循環していますが、出血時には即座に止血反応を開始して出血を防ぎ、生体を守ります。流動性維持と止血という相反する状態をバランス良く制御するために、血液や血管には様々な機構が備わっています。そのバランスが崩れることは生体にとって脅威です。流動性を維持する機能が不十分であったり、止血反応が過剰に進んだりすると、血栓性疾患につながります。逆向きにバランスが崩れると、出血性疾患につながります。
 血栓症や出血症に関わる物質や現象に潜む謎を解き明かし、診断・治療・予防に貢献することが当部の目指すところです。

研究内容

  • 血栓性血小板減少性紫斑病に関する研究
     血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)は、全身の細小血管に血小板血栓が生じる難病です。血漿タンパク質von Willebrand因子(VWF)を切断する酵素ADAMTS13の活性が失われることで、超高分子量VWFマルチマーが増加し、血小板の病的凝集につながります。私達は、先天性TTP患者のADAMTS13遺伝子解析、活性測定法開発、構造機能解析、遺伝子改変マウス解析などを行ってきました。
  • 後天性von Willebrand症候群に関する研究
     VWFは巨大マルチマー構造を形成し、そのサイズが大きいほど血小板凝集能は高くなります。種々の機構でVWF機能は調節されており、VWF機能低下は出血性疾患の原因となります。大動脈弁狭窄症や補助人工心臓装着の患者に起こる消化管出血等にVWF機能低下(後天性von Willebrand症候群)が関与すると考えられていますが、その機序は十分に分かっていません。私達は、VWF動態と出血の関連性を研究するともに、新たなVWF解析法の開発に注力しています。
  • 細胞内輸送に関する研究
     VWFは、血管内皮細胞特有のオルガネラWeibel-Palade小体にマルチマーとして貯蔵され、適時に血液中へ分泌されます。VWFは古くから研究されている分子ですが、その特殊性のためか、合成から分泌に至る機構には不明な点が多く残されています。最新の技術を利用することで新たな発見ができると考え、VWFのマルチマー化および細胞内輸送に焦点を当てた研究を行っています。
  • タンパク質クリアランスに関する研究
     血漿タンパク質には、血中プロテアーゼによる分解で代謝されるものだけでなく、マクロファージや肝細胞表面の受容体と結合してエンドサイトーシスにより細胞内に取り込まれることで代謝されるものがあります。私達は、ADAMTS13およびVWFのクリアランス機構の解明を目指した研究を進め、その受容体分子を同定しました。現在、その詳細な解析を進めています。 性が失われることで、超高分子量VWFマルチマーが増加し、血小板の病的凝集につながります。私達は、先天性TTP患者のADAMTS13遺伝子解析、活性測定法開発、構造機能解析、遺伝子改変マウス解析などを行ってきました。
  • 静脈血栓塞栓症および血栓性素因に関する研究
     静脈血栓塞栓症は、主に血液凝固制御タンパク質であるアンチトロンビン・プロテインC・プロテインSの機能低下によって起こります。私達は、プロテインS-K196E多型は静脈血栓塞栓症のリスク要因であること、日本人特有で約55人に1人の頻度で見られること、活性化プロテインCに対する補酵素活性が半減することなどを見出しました。現在、新しい原理に基づくプロテインS活性測定法の開発を進めています。
  • 小胞体ストレスに関する研究
     私達は、血管内皮障害で発現誘導される小胞体ストレスタンパク質Herpを発見し、これらに関する研究を継続しています。Herpは主に小胞体関連タンパク質分解(ERAD)で働きます。小胞体ストレスは虚血や動脈硬化、糖尿病などの循環器疾患で見られる現象です。現在、HerpとともにERADで働くDerlin群の生理機能解明に向けた研究を進めています。

今後の展望

今後も血液凝固や血栓症、出血症を軸とした研究を展開していきます。部員それぞれが、科学的・学術的な興味だけでなく、社会への貢献を常に意識しながら研究活動をしっかり進めることで、国循ならではの成果が生まれるはずです。これまでにも当部における基礎研究が実臨床に結びついた成果はありますが、より一層の実用化を実現させるべく、広く深い研究を目指します。

最終更新日:2021年10月22日

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