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循環動態制御部

循環器系の神経性・体液性調節の研究

生体には、種々の神経性および体液性の循環調節機構が備わっています。これらの循環調節機構は、循環器疾患の際も重要な役割を果たしています。多くの循環調節系は、過渡応答をもつ動的な負帰還系であり、非線形性を示し、また多入力系であるという特徴があります。私たちはこのような系の性質を偏りなく、効率よく解析することのできるガウス白色雑音法を用いることにより、循環調節機構の性質を詳細に求めることに成功し、循環調節について制御工学の立場から検討を加えました。このようにして求めた循環調節系の性質は、バイオニック医学の基礎データとなり、また病態における循環調節系異常の解明に重要です。

(1) 圧反射系の系統解析:中枢弓と末梢弓の動特性の意義

動脈圧を一定に制御する圧反射系は、循環調節系で最も重要な調節系のひとつです。動脈圧反射系には過渡応答特性があり、その特性のいかんによって、生体に外乱が加わった際にいかに血圧を一定にできるかが変わってきます。血圧が下がろうとするときに、いかに迅速に(高速性)、いかに振動なしに(安定性)、もとの血圧近くまで戻せるかが重要であり、これらすべてを両立し得るような制御系が求められます。

私たちはガウス白色雑音法を用い、圧反射系の中枢弓(圧受容器および圧反射中枢)と末梢弓(効果器)の性質を分けて解析しました。その結果、末梢弓は低域通過特性の性質を示し、神経活動の速い変化に対して血圧は迅速に反応できないことが明らかになりました。これがそのまま圧反射系全体の性質であれば、血圧低下に対して血圧が戻るまでに多くの時間がかかることになります。ところが、圧反射系の中枢弓は感知した血圧の速い変化を強調する高域通過特性をもち、末梢弓の低域通過特性を補うものと考えられます。

中枢弓のゲインおよび時定数を変化させて検討すると、生体の中枢弓は高速性および安定性の点からはほぼ理想的な性質をもち、末梢弓を補償していることが明らかになりました。

高血圧動物モデルとして確立されている高血圧自然発症ラットにおいても正常血圧ラットと同様に、動脈圧反射は急激な外乱に対する血圧安定化に重要であることを明らかにしました。

図1

図1 圧反射中枢弓と末梢弓の動特性

関連成果等

  • Ikeda Y, Kawada T, Sugimachi M, Kawaguchi O, Shishido T, Sato T, Miyano H, Matsuura W, Alexander J Jr, Sunagawa K: Neural arc of baroreflex optimizes dynamic pressure regulation in achieving both stability and quickness. Am J Physiol 271: H882-H890, 1996.
  • Kawada T, Shimizu S, Kamiya A, Sata Y, Uemura K, Sugimachi M. Dynamic characteristics of baroreflex neural and periphral arcs are preserved in spontaneously hypertensive rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 300: R155-65, 2011.
  • Kawada T, Sugimachi M. Open-loop static and dynamic characteristics of the arterial baroreflex system in rabbits and rats. J Physiol Sci. 66: 15-41, 2016.

(2) 圧反射系の統合モデル

圧反射中枢弓は感知した血圧の速い変化を強調する高域通過特性をもつことは上で述べたとおりですが、一方、動作する血圧値の高低によっても反応のしかたが変わります。定常的な応答は通常の血圧付近で最も大きく、高血圧、低血圧のいずれでも応答が小さくなるS字状の応答を示します。これらの2つの現象は圧反射系の非線形性を示すものですが、2つの側面がどのような関係にあるのかを調べ、これらを同時に表現できる統合モデルを作成しました。

圧反射に加わる血圧変化の幅を変えて調べたところ、血圧変化の幅が大きくなるにつれて高域通過特性が弱くなることがわかりました(図2上)。この測定結果から推定すると、まず血圧の速い変化が強調されてから血圧のレベルにしたがって応答の大きさがS字状に変化すると考えられました(図2下)。この統合モデルを使うことによって、圧反射系自体が変化したのか、異なる血圧で観測しているために性質が変化したように見えるのか議論ができるようになりました。

一方でガウス白色雑音を加えて取得したデータから直接に圧反射系全体の非線形モデルを解析することができることが明らかとなり、非線形モデルはUryson型モデル(図3)で表現されること、高血圧自然発症ラットでも非線形性が重要であることが示されました。

図2

図2 圧反射中枢弓の血圧変化幅による応答の差

図3

図3 圧反射系のUrysonモデル

関連成果等

  • Kawada T, Yanagiya Y, Uemura K, Miyamoto T, Zheng C, Li M, Sugimachi M, Sunagawa K: Input-size dependence of the baroreflex neural arc transfer characteristics. Am J Physiol Heart Circ Physiol 284: H404-H415, 2003.
  • Kawada T, Uemura K, Kashihara K, Kamiya A, Sugimachi M, Sunagawa K. A derivative-sigmoidal model reproduces operating point-dependent baroreflex neural arc transfer characteristics. Am J Physiol Heart Circ Physiol 286: H2272-H2279, 2004.
  • Moslehpour M, Kawada T, Sunagawa K, Sugimachi M, Mukkamala R. Nonlinear identification of the total baroreflex arc. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 309: R1479-1489, 2015.
  • Moslehpour M, Kawada T, Sunagawa K, Sugimachi M, Mukkamala R. Nonlinear identification of the total baroreflex arc: chronic hypertension model. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 310: R819-827, 2016

(3) 平衡線図解析による圧反射系の動作点決定要因の検討

圧反射系によって動脈圧はほぼ一定に調節されていますが、どのレベルの血圧値(動作点)に調節されるのかは、自明ではありません。私たちは中枢弓と末梢弓の静特性を測定し、動作点がこれらの相互作用で決定されるかどうか検討しました。

ラットの両側の頚動脈洞を外科的に他の循環器系から分離し、圧受容器にかかる圧を動脈圧とは独立に変化させられるようにしました。受容器にかかる圧をゆっくりと階段状に上下させ、定常に達したのちに交感神経活動と動脈圧を測定しました。これらのデータから、頚動脈洞内圧と交感神経活動の関係(中枢弓、Mechanoneural arcの静特性)と、交感神経活動と動脈圧の関係(末梢弓、Neuromechanical arcの静特性)を求めました。制御工学の理論からは、これらの静特性の交点が動作点になることが知られていますが、このようにして求めた動作点の血圧は、ラットで閉ループの状態で実測した血圧にほぼ一致し、理論が裏付けられました。

この枠組みを用いると、中枢弓や末梢弓の静特性が変化したときに、動作点の血圧と神経活動がどのように変化するのか、逆に動作点の変化から静特性がどのように変化したか、精度よく推定することが可能です。

ラット心筋梗塞モデルにおける慢性心不全状態では、中枢弓の静特性で交感神経活動の応答幅が小さくなり、末梢弓の静特性で血圧応答の傾きが低下しており、全体として血圧安定化の能力が著しく悪化していることを明らかにしました。また高血圧自然発症ラットでは早期に中枢弓に発現して交感神経活動の増加と昇圧を起こすころが明らかになりました。慢性心不全への長期迷走神経刺激治療や高血圧自然発症ラットへのテンポール(活性酸素除去剤)投与が、中枢弓変化を部分的に回復させることも明らかになりました。

図4

図4 圧反射系中枢弓と末梢弓の静特性と動作点の関係

図5

図5 長期迷走神経刺激治療による慢性心不全ラットの圧反射中枢弓の回復

関連成果等

  • Sato T, Kawada T, Inagaki M, Shishido T, Takaki H, Sugimachi M, Sunagawa K: A new analytic framework for understanding the sympathetic baroreflex control of arterial pressure. Am J Physiol 276: H2251-H2261, 1999.
  • Kawada T, Li M, Kamiya A, Shimizu S, Uemura K, Yamamoto H, Sugimachi M. Open-loop dynamic and static characteristics of the carotid sinus baroreflex in rats with chronic heart failure after myocardial infarction. J Physiol Sci 60: 283-298, 2010.
  • Sata Y, Kawada T, Shimizu S, Kamiya A, Akiyama T, Sugimachi M. Predominant role of neural arc in sympathetic baroreflex resetting of spontaneously hypertensive rats. Circ J. 79: 592-599, 2015.
  • Kawada T, Li M, Zheng C, Shimizu S, Uemura K, Turner MJ, Yamamoto H, Sugimachi M. Chronic vagal nerve stimulation improves baroreflex neural arc function in heart failure rats. J Appl Physiol (1985). 116: 1308-1314, 2014.
  • Kawada T, Sata Y, Shimizu S, Turner MJ, Fukumitsu M, Sugimachi M. Effects of tempol on baroreflex neural arc versus peripheral arc in normotensive and spontaneously hypertensive rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 308: R957-964, 2015.
  • Kawada T, Sugimachi M. Open-loop static and dynamic characteristics of the arterial baroreflex system in rabbits and rats. J Physiol Sci. 66: 15-41, 2016.

(4) 迷走・交感神経による心拍数調節の二重支配の意義

心拍数は交感神経と迷走神経の双方による調節を受けていますが、その二重支配の意義については明らかではありません。そこで、私たちはこれらの神経による心拍数調節の相互作用をガウス白色雑音法によって検討しました。

麻酔ウサギで交感神経を不規則に刺激して、交感神経刺激に対する心拍数のステップ応答を求めました。ここで、定常的な迷走神経の刺激を同時に行うと、交感神経刺激に対する心拍数応答の大きさが増加しました。同様に、迷走神経に対する心拍数応答は、交感神経の定常刺激を加えることで増加しました。このことから交感神経と迷走神経は定常的な心拍数の調節に関しては、拮抗的に働くにもかかわらず、動的な心拍数の調節には協調的に働くことが明らかになりました。この協調的な相互作用は生理的条件下での心拍数調節の動作範囲を広くするのに役立っていると考えられました。

慢性心不全ラットでは、迷走神経性の心拍数制御が主として高周波領域で抑制されていることが明らかになりました。

図6

図6 心拍数制御における迷走・交感神経の相互作用

図g

図7 心不全における高周波領域での迷走神経性心拍数制御の抑制

関連成果等

  • Kawada T, Sugimachi M, Shishido T, Miyano H, Sato T, Yoshimura R, Miyashita H, Nakahara T, Alexander J Jr, Sunagawa K: Simultaneous identification of static and dynamic vagosympathetic interactions in regulating heart rate. Am J Physiol 276: R782-R789, 1999.
  • Mizuno M, Kawada T, Kamiya A, Miyamoto T, Shimizu S, Shishido T, Smith SA, Sugimachi M. Dynamic characteristics of heart rate control by the autonomic nervous system in rats. Exp Physiol 95: 919-925, 2010.
  • Kawada T, Li M, Shimizu S, Kamiya A, Uemura K, Turner MJ, Mizuno M, Sugimachi M. High-frequency dominant depression of peripheral vagal control of heart rate in rats with chronic heart failure. Acta Physiol (Oxf). 207:494-502, 2013.

最終更新日 2016年07月01日

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