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血管生理学部

部の業績
2016年業績

2016年の業績

研究活動の概要

血管生理学部では、血管新生・炎症に関わる増殖因子・サイトカインシグナルに焦点を当てて、循環器疾患の病態解明と新規の治療法開発を目指して研究を進めている。現在の研究テーマは以下の(1)~(5)の5つである。

  1. angiopoietin-1(Ang1)シグナルによる血管恒常性維持、血管新生の分子機構の解明
  2. 心筋細胞の分泌する血管内皮増殖(保護)因子の1つであるangiopoietin-1(Ang1)が胎生期における冠静脈の発生に必須であることを報告している(Nat Commun. 2014 Jul 29; 5: 4552)。現在は、この研究を発展させて血管平滑筋細胞由来Ang1による血管恒常性維持と造血能との関連性を検討している。
  3. 肺高血圧症の炎症シグナルによる病態形成機構の解明
  4. 低酸素誘発性肺高血圧症モデルマウスの系で炎症性サイトカインのIL-6/IL-21のシグナル軸が肺動脈平滑筋細胞の増殖を促進して、肺高血圧の血管リモデリングが誘導することを報告した(Proc Natl Acad Sci U S A. 112: E2677-86, 2015)。現在、より重症な肺高血圧症モデル動物であるSugen/Hypoxia/Normoxiaラットの系を用いてIL-6/IL-21シグナル軸の機能解明を進めている。
  5. 難治性高安動脈炎に対するIL-6阻害療法の可能性の検討
  6. 難治性経過を示す高安動脈炎患者に対して抗IL-6受容体抗体トシリズマブが難治性高安動脈炎の4症例で有効性を示すことをパイロットスタディで我々は明らかにした(Int Heart J. 54, 406-411, 2013)。その後、2012年から合計11例の難治性経過を示す高安動脈炎患者に対してトシリズマブの長期投与の安全性、有効性を検討する臨床試験を進めて有効性を見出しており(投稿準備中)、更に2014年からは現在まで日本の15施設で治験が高安動脈炎に対して進行中で(投稿準備中)、薬事承認の可能性が出てきている。
  7. 心血管系におけるGabドッキング蛋白質の機能解明
  8. 心血管系におけるレセプター型チロシンキナーゼの下流で働くGabドッキング蛋白質の機能解析をこれまで進めて来たが、心筋特異的なGab1アイソフォームを我々は最近同定してneuregulin-1シグナルの下流で特異的にPI3K/AKTシグナルに重要な役割を担うことを見出して最近報告した(PLoS One. 2016 Nov 18;11(11):e0166710.)。
  9. 突然変異で生じた心筋症ハムスターに関する研究
  10. 心筋症ハムスターには、BIO14.6と心拡大が著明でより重症なTO-2が存在する。両者に共通する遺伝的原因がジストロフィン結合タンパク質であるδ-サルコグリカンの欠損であることを我々は先に明らかにしたが、TO-2における重症化機構は不明であり、その解明を進めている。

2016年の主な研究成果

  1. 難治性の高安動脈炎症例11例においてトシリズマブによる抗IL-6療法が有効であるが、ステロイドの過剰な減量で再燃のリスクが高まり、また炎症性腸疾患の合併例ではその再燃が見られることを見出した(投稿中)。
  2. 心筋特異的Gab1アイソフォームの単離・同定に成功して、この心筋特異的Gab1はneuregulin-1(NRG-1)/ErbBシグナルにより特異的にリン酸化を受けてPI3-K/AKTシグナルの活性化に重要な役割を担うことを報告した(PLoS One. 2016 Nov 18;11(11):e0166710.)。

研究業績

  1. Chen YC, Inagaki T, Fujii Y, Schwenke DO, Tsuchimochi H, Edgley AJ, Umetani K, Zhang Y, Kelly DJ, Yoshimoto M, Nagai H, Evans RG, Kuwahira I, Shirai M, Pearson JT. Chronic intermittent hypoxia accelerates coronary microcirculatory dysfunction in insulin-resistant Goto-Kakizaki rats. American Journal of Physiology-Regulatory Integrative and Comparative Physiology. 311, R426-R439, 2016.
  2. Tanaka Y, Inagaki T, Poole DC, Kano Y. pH buffering of single rat skeletal muscle fibers in the in vivo environment. American Journal of Physiology-Regulatory Integrative and Comparative Physiology. 310, R926-R933, 2016.
  3. Okazawa M, Abe H, Nakanishi S. The Etv1 transcription factor activity-dependently downregulates a set of genes controlling cell growth and differentiation in maturing cerebellar granule cells. Biochemical and Biophysical Research Communications. 473, 1071-1077, 2016.
  4. Kakino A, Fujita Y, Nakano A, Horiuchi S, Sawamura T. Developmental Endothelial Locus-1 (Del-1) Inhibits Oxidized Low-Density Lipoprotein Activity by Direct Binding, and Its Overexpression Attenuates Atherogenesis in Mice. Circulation Journal. 80, 2541-2549, 2016.
  5. Inagaki T, Akiyama T, Du CK, Zhan DY, Yoshimoto M, Shirai M. Monoamine oxidase-induced hydroxyl radical production and cardiomyocyte injury during myocardial ischemia-reperfusion in rats. Free Radical Research. 50, 645-653, 2016.
  6. Diong C, PJones P, Tsuchimochi H, Gray EA, Hughes G, Inagaki T, Bussey CT, Fujii Y, Umetani K, Shirai M, Schwenke DO. Sympathetic hyper-excitation in obesity and pulmonary hypertension: physiological relevance to the 'obesity paradox'. International Journal of Obesity. 40, 938-946, 2016.
  7. Yasui T, Masaki T, Arita Y, Ishibashi T, Inagaki T, Okazawa M, Oka T, Shioyama W, Yamauchi-Takihara K, Komuro I, Sakata Y, Nakaoka Y. Molecular Characterization of Striated Muscle-Specific Gab1 Isoform as a Critical Signal Transducer for Neuregulin-1/ErbB Signaling in Cardiomyocytes. PLoS One. 11, e0166710, 2016.
  8. Hashimoto K, Mori S, Oda Y, Nakano A, Sawamura T, Akagi M. Lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor 1-deficient mice show resistance to instability-induced osteoarthritis. Scandinavian Journal of Rheumatology. 45, 412-422, 2016.
  9. Furuta K, Yoshida Y, Ogura S, Kurahashi T, Kizu T, Maeda S, Egawa M, Chatani N, Nishida K, Nakaoka Y, Kiso S, Kamada Y, Takehara T. Gab1 adaptor protein acts as a gatekeeper to balance hepatocyte death and proliferation during acetaminophen-induced liver injury in mice. Hepatology. 63, 1340-1355, 2016.
  10. Han S, Lee SJ, Kim KE, Lee HS, Oh N, Park I, Ko E, Oh SJ, Lee YS, Kim D, Lee S, Lee DH, Lee KH, Chae SY, Lee JH, Kim SJ, Kim HC, Kim S, Kim SH, Kim C, Nakaoka Y, He Y, Augustin HG, Hu J, Song PH, Kim YI, Kim P, Kim I, Koh GY. Amelioration of sepsis by TIE2 activation-induced vascular protection. Science Translational Medicine. 8, 335ra55, 2016.
  11. Sudo T, Yokota T, Okuzaki D, Ueda T, Ichii M, Ishibashi T, Isono T, Habuchi Y, Oritani K, Kanakura Y. Endothelial Cell-Selective Adhesion Molecule Expression in Hematopoietic Stem/Progenitor Cells Is Essential for Erythropoiesis Recovery after Bone Marrow Injury. PLoS One. 11, e0154189, 2016.
  12. Shimomura Y, Mitsui H, Yamashita Y, Kamae T, Kanai A, Matsui H, Ishibashi T, Tanimura A, Shibayama H, Oritani K, Kuyama J, Kanakura Y. New variant of acute promyelocytic leukemia with IRF2BP2-RARA fusion. Cancer Science. 107, 1165-1168, 2016.
  13. 中岡 良和. 大型血管炎に対する薬物療法. 医学のあゆみ. 259, 1336-1342, 2016.
  14. 中岡 良和. IL-6抗体医薬による大型血管炎の治療. 循環器内科. 80, 296-303, 2016.
  15. 中岡 良和. 大型血管炎に対する抗Interleukin-6受容体抗体療法. 最新医学. 71, 2334-2343, 2016.
  16. 中岡 良和. 炎症性シグナルによる肺高血圧症の病態制御と治療. 血管医学. 17, 249-255, 2016.
  17. 中岡 良和. 高安動脈炎. 耳鼻咽喉科・頭頸部外科. 88, 187-189, 2016.
  18. 中岡 良和. 高安動脈炎に対するIL-6阻害療法. 医学のあゆみ. 257, 319-321, 2016.
  19. 中岡 良和. Interleukin-6による肺高血圧症の病態形成機構. 医学のあゆみ. 257, 248-249, 2016.
  20. 中岡 良和, 有田 陽. 冠動脈と冠静脈の形成機序の違い. 日本臨床. 74, 67-73, 2016.
  21. 中岡 良和. ErbB/HERシグナルの分子標的薬による心毒性. CARDIAC PRACTICE. 27, 91-98, 2016.
  22. 中岡 良和. 肺高血圧症におけるサイトカインネットワーク. 分子呼吸器病. 20, 73-76, 2016.

最終更新日:2021年10月01日

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