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再生医療部

業績

現在再生医療部では成熟心筋細胞の自己再生機構に介入する、新たな再生医療法の開発を目指して研究を進めています。これまで再生医療部が推進してきた、心血管疾患発症機序の研究、新規再生療法の開発、および高感度イメージングなどにおける研究成果のうち、主要なものを以下に示します。

これまでの研究成果の概要

1)周産期心筋症の病態解明(大谷上級研究員)

心房性・脳性ナトリウム利尿ペプチド(ANP・BNP)は血管拡張・ナトリウム利尿・心臓リモデリング抑制など多彩な生理作用を有する、心臓で産生・分泌される循環ホルモンである。近年、周産期疾患患者において、ANP・BNP関連遺伝子座に遺伝子変異が認められることが明らかとなり、周産期疾患とナトリウム利尿ペプチドの関連が注目されている。しかし、周産期におけるANP・BNPの病態生理学的意義については不明な点が多い。我々は、ANP・BNPの作用が減弱したマウス(GC-A-KO)が、授乳によって周産期心筋症様の心機能低下を伴う顕著な心肥大・心線維化を起こすことを世界で初めて明らかにした (Otani K, et al. Circulation 2020, in press)(図1)。また、授乳中のGC-A-KOに選択的アルドステロンブロッカーや抗IL-6受容体抗体を投与することで、授乳に伴う心肥大変化が有意に抑制されることを見出した。周産期心筋症は原因不明かつ治療法が未確立な妊産婦間接死亡原因の上位疾患であるが、選択的アルドステロンブロッカーや抗IL-6受容体抗体は本疾患に対する新規治療薬になり得る可能性が示唆された(図1)。


図1. GC-A-KOは授乳期に周産期心筋症様の心肥大を呈する

2)胎児心不全の病態解明(細田室長)

胎児心不全の診断法は未確立で、胎児娩出や新生児治療への移行の時期決定について明確な基準はない。適正な胎児心不全管理による正期産までの妊娠継続は、その後の新生児治療成績や脳機能発達への寄与が期待される。先天性心形態異常や胎児不整脈に起因した胎児心不全症例に対して幾つかの臨床研究を実施し、羊水や臍帯血、また母体血における胎児心不全の病態診断及び予測マーカーの候補分子の同定、胎盤の構造及び機能変化に関する新たな知見が得られた。また、心形態異常や妊娠高血圧による胎児心不全モデルマウスに対して、PDE5阻害剤による心不全改善効果を新たに見出した(図2)。


図2. 胎児心不全におけるPDE5阻害剤の治療効果

3)造影剤腎症の新たな診断及び治療法の開発(細田室長)

循環器診療において急性腎障害(acute kidney injury、AKI)はよく遭遇する病態であり、度重なるAKIは慢性的な腎機能低下をもたらし、生命予後に影響する。腎臓におけるアドレノメデュリンの機能は未だ不明である。尿中アドレノメデュリン測定系を確立し、冠動脈形成術後の造影剤腎症における尿中早期診断マーカーとしてアドレノメデュリン測定の可能性を見出した。また、AKI後の尿細管及び間質血管の細胞再生活性化を目指したアドレノメデュリンによる治療法開発を進めている。

4)肺高血圧症のバイオマーカー探索と血管リモデリング改善治療法の開発(細田室長)

慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH)は予後不良疾患であり、末梢型CTEPHに対する治療法は確立されていない。このCTEPHの病態形成には肺血管リモデリング及び二次性の血栓形成等の関与が考えられているが、有用なバイオマーカーは未だ見つかっていない。現在肺血管科との共同臨床研究おいて、末梢型CTEPHに対するバルーン肺動脈形成術後の血行動態変化と網羅的な血中タンパク因子測定を組み合わせ、CTEPHの基盤となる病態マーカーの探索を行っており、幾つかの候補因子を見出した。今後血管リモデリング改善に焦点をあてた治療法の開発を検討中である。

5)分子標的気泡の開発と分子イメージングへの応用(大谷上級研究員)

我々は診断用超音波造影剤Sonazoidを基盤とした、生体内(主に血管)に発現する特定分子へ特異的に集積する分子標的気泡の開発と、その医学的有用性および臨床応用性について検討を行ってきた。これまでに、Sonazoid表面を生体内タンパクLactadherinで修飾することにより、血管新生やがんの増殖に深く関与するintegrin v3や血小板表面タンパクであるGPIIb/IIIaに対するSonazoidの分子標的性が亢進することを明らかにした(図3)。


図3. Lactadherin修飾Sonazoidによる腫瘍血管に対する超音波分子イメージング

主要な論文一覧

菊地部長

  1. New function of zebrafish regulatory T cells in organ regeneration. Kikuchi K. Curr Opin Immunol (In Press).
  2. Pharmacological Enhancement of Regeneration-Dependent Regulatory T Cell Recruitment in Zebrafish. Zwi S, Choron C, Zheng D, Nguyen D, Zhang Y, Roshal C, Kikuchi K*, Hesselson D*. (*Co-corresponding authors) Int J Mol Sci 20:5189 (2019).
  3. Zebrafish regulatory T cells mediate organ-specific regenerative programs. Hui SP, Sheng DZ, Sugimoto K, Gonzalez-Rajal A, Nakagawa S, Hesselson D, Kikuchi K. Dev Cell 43:659-672 (2017).
  4. Dissection of zebrafish shha function using site-specific targeting with a Cre-dependent genetic switch. Sugimoto K, Hui SP, Sheng DZ, Kikuchi K. eLIFE 6: e24635 (2017).
  5. Zebrafish FOXP3 is required for the maintenance of immune tolerance. Sugimoto K, Hui SP, Sheng DZ, Gonzalez-Rajal A, Nakayama M, Kikuchi K. Dev Comp Immunol 73:156-62 (2017).
  6. Myocardial NF-kB activation is essential for zebrafish heart regeneration. Karra K, Knecht A, Kikuchi K, Poss KD. PNAS 112:13255-13260 (2015).
  7. Translational profiling of cardiomyocytes identifies an early Jak1/Stat3 injury response required for zebrafish heart regeneration. Fang Y, Gupta V, Karra R, Holdway JE, Kikuchi K, Poss KD. PNAS 110:13416-13421 (2013).
  8. Cardiac regenerative capacity and mechanisms. Kikuchi K*, Poss KD*. (*Co-corresponding authors). Annu Rev Cell Dev Biol 28:719-741 (2012).
  9. tcf21+ epicardial cells adopt non-myocardial fates during zebrafish heart development and regeneration. Kikuchi K, Gupta V, Wang J, Holdway JE, Wills AA, Fang Y, and Poss KD. Development 138:2895-2902 (2011).
  10. Retinoic acid production by endocardium and epicardium is an injury response essential for zebrafish heart regeneration. Kikuchi K, Holdway JE, Major RJ, Blum N, Dahn RD, Begemann G, Poss KD. Dev Cell 20:397-404 (2011).
  11. Hand2 regulates extracellular matrix remodeling essential for gut-looping morphogenesis in zebrafish. Yin C, Kikuchi K, Hochgreb T, Poss KD, Stainier DYR. Dev Cell 18:973-984 (2010).
  12. Primary contribution to zebrafish heart regeneration by gata4+ cardiomyocytes. Kikuchi K, Holdway JE, Werdich AA, Anderson RM, Fang Y, Egnaczyk GF, Evans T, MacRae CA, Stainier DYR, Poss KD. Nature 464:601-605 (2010).

細田室長

  1. Miyoshi T, Hisamitsu T, Ishibashi-Ueda H, Ikemura K, Ikeda T, Miyazato M, Kangawa K, Watanabe Y, Nakagawa O, Hosoda H. Maternal administration of tadalafil improves fetal ventricular systolic function in a Hey2 knockout mouse model of fetal heart failure. Int J Cardiol, 2019 in press.
  2. Miyoshi T, Hosoda H, Miyazato M, Kangawa K, Yoshimatsu J, Minamino N. Metabolism of atrial and brain natriuretic peptides in the fetoplacental circulation of fetuses with congenital heart diseases. Placenta. 83:26-32, 2019.
  3. Hosoda H, Miyoshi T, Kurosaki KI, Shiraishi I, Nakai M, Nishimura K, Miyazato M, Kangawa K, Yoshimatsu J, Minamino N. Plasma natriuretic peptide levels reflect the status of the heart failure in fetuses with arrhythmia. J Matern Fetal Neonatal Med. 15:1-7, 2019.
  4. Zenitani M, Hosoda H, Kodama T, Saka R, Takama Y, Ueno T, Tazuke Y, Kangawa K, Oue T, Okuyama H. Postoperative decrease in plasma acyl ghrelin levels after pediatric living donor liver transplantation in association with hepatic damage due to ischemia and reperfusion injury. Pediatr Surg Int. 35:709-714, 2019.
  5. Miyoshi T, Hosoda H, Nakai M, Nishimura K, Miyazato M, Kangawa K, Ikeda T, Yoshimatsu J, Minamino N. Maternal biomarkers for fetal heart failure in fetuses with congenital heart defects or arrhythmias. Am J Obstet Gynecol. 220:104.e1-104.e15, 2019.
  6. Hosoda H, Miyoshi T, Umekawa T, Asada T, Fujiwara A, Kurosaki KI, Shiraishi I, Nakai M, Nishimura K, Miyazato M, Kangawa K, Ikeda T, Yoshimatsu J, Minamino N. Plasma natriuretic peptide levels in fetuses with congenital heart defect and/or arrhythmia. Ultrasound Obstet Gynecol. 52:609-616, 2018.
  7. Hosoda H, Miyoshi T, Umekawa T, Asada T, Fujiwara A, Kurosaki KI, Shiraishi I, Nakai M, Nishimura K, Miyazato M, Kangawa K, Ikeda T, Yoshimatsu J, Minamino N. Amniotic Fluid Natriuretic Peptide Levels in Fetuses With Congenital Heart Defects or Arrhythmias. Circ J. 82:2619-2626, 2018.
  8. Ishikane S, Hosoda H, Nojiri T, Tokudome T, Mizutani T, Miura K, Akitake Y, Kimura T, Imamichi Y, Kawabe S, Toyohira Y, Yanagihara N, Takahashi-Yanaga F, Miyazato M, Miyamoto K, Kangawa K. Angiotensin II promotes pulmonary metastasis of melanoma through the activation of adhesion molecules in vascular endothelial cells. Biochem Pharmacol. 154:136-147, 2018.
  9. Du Q, Hosoda H, Umekawa T, Kinouchi T, Ito N, Miyazato M, Kangawa K, Ikeda T. Postnatal weight gain induced by overfeeding pups and maternal high-fat diet during the lactation period modulates glucose metabolism and the production of pancreatic and gastrointestinal peptides. Peptides. 70:23-31, 2015.
  10. Akitake Y, Katsuragi S, Hosokawa M, Mishima K, Ikeda T, Miyazato M, Hosoda H. Moderate maternal food restriction in mice impairs physical growth, behavior,注力 and neurodevelopment of offspring. Nutr Res. 35:76-87, 2015.

大谷上級研究員

  1. Otani K, Tokudome T, Kamiya CA, Mao Y, Nishimura H, Hasegawa T, Arai Y, Kaneko M, Shioi G, Ishida J, Fukamizu A, Osaki T, Nagai-Okatani C, Minamino N, Ensho T, Hino J, Murata S, Takegami M, Nishimura K, Kishimoto I, Miyazato M, Harada-Shiba M, Yoshimatsu J, Nakao K, Ikeda T, Kangawa K. Deficiency of natriuretic peptide signaling promotes peripartum cardiomyopathy-like remodeling in the mouse heart. Circulation 2020 in press.
  2. Otani K, Kamiya A, Miyazaki T, Koga A, Inatomi A, Harada-Shiba M. Surface modification with lactadherin augments the attachment of Sonazoid microbubbles to glycoprotein IIb/IIIa. Ultrasound Med Biol 2019;45:1455-65.
  3. Miyazaki T, Otani K, Chiba A, Nishimura H, Tokudome T, Takano-Watanabe H, Matsuo A, Ishikawa H, Shimamoto K, Fukui H, Kanai Y, Yasoda A, Ogata S, Nishimura K, Minamino N, Mochizuki N. A new secretory peptide of natriuretic peptide family, osteocrin, suppresses the progression of congestive heart failure after myocardial infarction. Circ Res 2018;122:742-51.
  4. Otani K, Nishimura H, Kamiya A, Harada-Shiba M. Simplified preparation of v3 integrin-targeted bubbles based on clinically available ultrasound contrast agent: validation in a tumor-bearing mice model. Ultrasound Med Biol 2018;44:1063-73.
  5. Otani K, Yamahara K. Feasibility of lactadherin-bearing clinically available microbubbles as ultrasound contrast agent for angiogenesis. Mol Imaging Biol 2013;15:534-41.
  6. Otani K, Yamahara K. Development of antibody-carrying microbubbles based on clinically available ultrasound contrast agent for targeted molecular imaging: a preliminary chemical study. Mol Imaging Biol 2011;13:250-256.
  7. Otani K, Yamahara K, Ohnishi S, Obata H, Kitamura S, Nagaya N. Nonviral delivery of siRNA into mesenchymal stem cells by a combination of ultrasound and microbubbles. J Control Release 2009;133:146-53.
  8. Otani K, Ohnishi S, Obata H, Ishida O, Kitamura S, Nagaya N. Contrast sonography enables noninvasive and quantitative assessment of neovascularization after stem cell transplantation. Ultrasound Med Biol 2008;34:1893-900.

最終更新日:2021年10月01日

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