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QT延長症候群におけるコモンバリアントの重要性を解明

令和2年5月29日
国立循環器病研究センター

国立循環器病研究センター(大阪府吹田市、理事長:小川久雄、略称:国循)の蒔田直昌 研究所副所長、相庭武司 臨床検査部部長、大野聖子 分子生物学部部長、石川泰輔 創薬オミックス解析センター室長らの研究チームはオランダ アムステルダム大学 Connie R. Bezzina教授らとともに、心臓突然死の原因であるQT延長症候群におけるコモンバリアント(注1)の重要性を世界で初めて示しました。本研究成果は米国の科学誌「Circulation」に令和2年5月20日付でonline掲載されました。

背景

QT延長症候群(LQTS)は心電図QT時間の延長を特徴とし、重症不整脈の発症によって突然死をきたす稀な遺伝性不整脈です。約80%の症例で心筋イオンチャネルの遺伝子変異が同定されますが、遺伝子変異が同定されない症例や、同じ変異を持っていても臨床像が異なる場合もあります。これらの症例では、変異以外の遺伝的要因、特に単一塩基多型(SNP)などのコモンバリアントが関与していると推測されていましたが、詳細は解明されていませんでした。

研究方法と成果

LQTSに関連する遺伝子座を同定するために、日本・欧米のLQTS患者1,656名とコントロール9,890名でゲノムワイド関連解析を行い、LQTSに強い関連を示す4つのSNPを特定しました(図1)。いずれも健常人のQT時間との関与が知られているSNPです。LQTS症例全体の15%は、このうち特に関連が強い3つのSNPによって説明されることが分かり、LQTS患者とQT時間が長めの健常人の間には共通した遺伝的素因があることが示されました。さらに、これまでに解明されている68個のQT関連コモンSNPを用いて遺伝的リスク値(polygenic risk score; PRS)を計算すると、遺伝子変異陰性例のPRSは陽性例よりも高値で、LQTSの発症リスクにコモンバリアントの蓄積が関与していることが明らかになりました。また、PRS上位25%の集団は下位25%の集団に比べて、LQTS発症のオッズ比が約5.7倍高いことも分かりました(図2)。

今後の展望と課題

さらに研究対象者を広げることで、より多くのSNPを用いたLQTS発症リスク評価法の構築が可能になり、心臓突然死のリスク層別化に寄与すると思われます。また家族性LQTS例におけるPRSの有用性を検討する必要があります。

発表論文情報

著者:Najim Lahrouchi, Rafik Tadros, Lia Crotti, Yuka Mizusawa, Pieter G. Postema, Leander Beekman BS, Roddy Walsh, Kanae Hasegawa, Julien Barc, Marko Ernsting, Kari L. Turkowski BS, Andrea Mazzanti, Britt M. Beckmann, Keiko Shimamoto, Ulla-Britt Diamant, Yanushi D. Wijeyeratne, Yu Kucho, Tomas Robyns, Taisuke Ishikawa, Elena Arbelo, Michael Christiansen, Annika Winbo, Reza Jabbari, Steven A. Lubitz, Johannes Steinfurt, Boris Rudic, Bart Loeys, M. Ben Shoemaker, Peter E. Weeke, Ryan Pfeiffer BS, Brianna Davies MS, Antoine Andorin, Nynke Hofman, Federica Dagradi, Matteo Pedrazzini, David J. Tester BS, Johan M. Bos, Georgia Sarquella-Brugada, Oscar Campuzano, Pyotr G. Platonov, Birgit Stallmeyer, Sven Zumhagen, Eline A. Nannenberg, Jan H. Veldink, Leonard H. van den Berg, Ammar Al Chalabi, Christopher E. Shaw, Pamela J. Shaw, Karen E. Morrison, Peter M. Andersen, Martina Muller-Nurasyid, Daniele Cusi, Cristina Barlassina, Pilar Galan, Mark Lathrop, Markus Munter, Thomas Werge, Marta Ribases, Tin Aung, Chiea C. Khor, Mineo Ozaki, Peter Lichtner, Thomas Meitinger, J. Peter van Tintelen, Yvonne Hoedemaekers, Isabelle Denjoy, Antoine Leenhardt, Carlo Napolitano, Wataru Shimizu, Jean-Jacques Schott, Jean-Baptiste Gourraud, Takeru Makiyama, Seiko Ohno, Hideki Itoh, Andrew D. Krahn, Charles Antzelevitch, Dan M. Roden, Johan Saenen, Martin Borggrefe, Katja E. Odening, Patrick T. Ellinor, Jacob Tfelt-Hansen, Jonathan R. Skinner, Maarten P. van den Berg, Morten Salling Olesen, Josep Brugada, Ramon Brugada, Naomasa Makita, Jeroen Breckpot, Masao Yoshinaga, Elijah R. Behr, Annika Rydberg, Takeshi Aiba, Stefan Kaab, Silvia G. Priori, Pascale Guicheney, Hanno L. Tan, Christopher Newton-Cheh, Michael J. Ackerman, Peter J. Schwartz, Eric Schulze-Bahr, Vincent Probst, Minoru Horie, Arthur A. Wilde, Michael W.T. Tanck, Connie R. Bezzina,
題名:Transethnic genome-wide association study provides insights in the genetic architecture and heritability of long QT syndrome
掲載誌:Circulation, In press.

謝辞

本研究は、下記機関より資金的支援を受け実施されました。
厚生労働省科学研究費 (H22-032, H24-033, H26-040, H27-032, H29-055)
国立研究開発法人日本医療研究開発機(AMED) (19kk0305011h0001)

<注釈>
(注1)集団中に数%から数十%という高頻度で存在する遺伝子多型バリアントのこと

<図表>
図1. QT延長症候群(LQTS)のゲノムワイド関連解析から得られたManhattan-plot。心電図QT時間と有意に関連する4つの遺伝子座が同定された。

図2. QT時間の遺伝的リスクスコア(PRS)が上位25%の集団では、下位25%に比べてQT延長症候群(LQTS)発症のオッズ比が約5.7倍高い。

最終更新日 2020年5月29日

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