日本人における新規経口抗凝固薬服用後血中濃度の検証～急性期脳梗塞患者に使用する場合の注意点の解明へ～

平成26年11月27日

　国立循環器病研究センター（略称：国循）脳血管内科の岡田卓也医師、豊田一則部門長、分子病態部の宮田敏行部長らの合同研究チームは、脳梗塞予防への新薬として近年注目される非ビタミンK拮抗型経口抗凝固薬の実臨床での服用後血中濃度を測定し、脳梗塞患者に使用する場合に注意すべき点を明らかにしました。本研究の成果は、医学雑誌「PLoS One」オンライン版に平成26年11月27日午前2時（日本時間）に掲載予定です。

　現在わが国では4種類の非ビタミンK拮抗型経口抗凝固薬（以下、新規経口抗凝固薬）を非弁膜症心房細動患者の脳梗塞発症予防を目的に用いることができます。この4剤はいずれも大規模臨床試験によって、従来薬のワルファリンと同等以上の有効性と安全性が示されましたが、大規模臨床試験には急性脳卒中患者が登録されておらず、このような患者にも有効であるかはわかっていません。そこで、岡田医師らのチームは4つの薬剤のうち国際標準用量とは異なる低い用量で国内承認されたリバーロキサバンに注目し、その投与後の血中濃度を求めました。

　本研究の対象は、急性期脳梗塞・一過性脳虚血発作92例、急性期脳出血7例を含めた脳血管障害での当センター入院患者110例で、入院後新たにリバーロキサバンを開始し、開始後2日を過ぎた時点で服用直前、4時間後、9時間後の血中濃度を測定しました（図）。最高濃度に該当すると考えられる服用4時間後の血中濃度の平均は通常用量で186ng/ml、低用量で147ng/mlで、国内外でのシミュレーションから算出された最高血中濃度200ng/ml超よりやや低くなりました。とくに薬剤を粉砕して使用した場合に、より低値を示しました。最高血中濃度の平均値がシミュレーション値より低かったことで薬効に問題がないかどうかの検証のため、今後は症例の蓄積が必要になります。

　本研究は急性期脳卒中患者に実臨床で新規経口抗凝固薬の血中濃度を解析した初めての研究です。実臨床の研究であるため制約が多く、例えば最高濃度到達時間は個人差が大きいため投与4時間後の濃度のみでは真の薬効が評価困難かもしれません。しかし、この結果から強く指摘したいのは、国内ではリバーロキサバンに独自の低い用量が設定されているため、本来通常用量が適切である患者にさらなる安全性を配慮して低用量投与することで薬効が十分に発揮されないことが懸念される点です。急性期脳梗塞患者への新規抗凝固薬使用には他にも解明されていない点が多く、多施設で症例を蓄積・検証することでこれらの解明に寄与すると考えられます。現在当センターを中心に国内18施設で進行中の前向き登録研究SAMURAI-NVAFでこの課題について調査を進めており、今後この登録研究からの報告も予定しています。

本研究は循環器病研究開発費(23-4-3, 25-6-4)により支援されました。

（図）急性期脳卒中患者における血中リバーロキサバン濃度の変化
　通常用量（1日15mg）投与群（59名）と低用量（1日10mg）投与群（51名）のリバーロキサバン投与直前・投与後4時間・投与後9時間の血中濃度の平均値は4時間後で最も高かったが、欧米人、日本人でのシミュレーションから算出された最高血中濃度（いずれも200ng/ml超）を、相当に下回っていた。

最終更新日 2014年11月27日

最終更新日：2021年09月28日