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血管生理学部

Gabドッキング蛋白質の心血管系における役割の解明

受容体型チロシンキナーゼやサイトカイン受容体の下流でチロシンリン酸化を受けて、チロシン脱リン酸化酵素のSHP2やPI-3kinase p85サブユニットと会合することでMAPキナーゼやPI3-キナーゼの活性化調節に重要な役割を果たすGabドッキング蛋白質に焦点を当てて、心血管系や骨格筋での役割の解明をして来ました。現在、心筋細胞特異的Gab1アイソフォームを同定して、その機能解析を行っています。

A. 心筋におけるLIF/gp130シグナルにおける役割の解明

Interleukin-6関連サイトカインの1つのleukemia inhibitory factor (LIF)とその受容体gp130による心筋容量負荷型肥大(心筋細胞伸長)においてドッキングタンパク質Gab1がMAPキナーゼERK5の活性化調節をSHP2との相互作用を介して心筋伸長に必須であることを解明しました(関連業績8,12)。

B. 心筋特異的Gab1/Gab2二重欠損(DKO)マウスの解析による心筋‐内皮間のパラクラインシグナルネットワークの解明

生体の心臓でのGabドッキングタンパク質の機能を明らかにする目的で、心筋特異的Gab1ノックアウトマウス(Gab1CKO)を作製しましたが、ベースラインでの心臓の表現型は観察されなかったため、Gabドッキングタンパク質のファミリー分子間での機能的補完性を考慮してGab2ノックアウトマウスと交配して心筋特異的Gab1/Gab2二重欠損(DKO)マウスを作製しました。DKOマウスは拡張型心筋症様の心不全を自然発症して、心内膜特異的に膠原線維と弾性線維が蓄積するヒト遺伝病の「心内膜線維弾性症」と病理像が酷似していました。DKOマウスの心不全と心内膜線維弾性症の原因は、①心臓内皮から分泌されるEGFファミリー増殖因子のneuregulin-1と心筋細胞に存在するその受容体ErbBのシグナル、②心筋細胞から分泌されるangiopoietin-1(Ang1)と内皮細胞に存在するその受容体Tie2のシグナルの2つのシグナルから構成されるパラクラインシグナルネットワークの破綻によることを報告しました(業績5,11)。

C. 血管内皮機能維持におけるドッキングタンパク質Gab1の役割の解明

血管内皮細胞特異的Gab1欠損マウスを作製し、下肢虚血時の虚血感受性が亢進して下腿壊死を呈すこと(業績7)、ApoE欠損マウスでのangiotensin-II依存性の動脈硬化の促進が内皮細胞でのGab1欠損で促進されることを明らかにしました(業績6)。

D. 骨格筋芽細胞の筋分化でのGab1の役割の解明

C2C12筋芽細胞は成長因子の豊富な10%牛胎児血清含有条件下から成長因子の乏しい2%ウマ血清含有条件に変えると筋分化が進みますが、Gab1はSHP2との会合と、その下流でのMAPキナーゼERK1/2の活性化を介して筋分化を抑制することを明らかにしました(業績10)。

E. Gab1関連の共同研究

大阪大学医学系研究科消化器内科・吉田雄一先生との共同研究で(関連業績1,3)、同健康発達医学・中神啓徳教授との共同研究で(関連業績4)、海外との共同研究で(関連業績2,9)をこれまで報告しています。

関連業績

  1. Gab1 adaptor protein acts as a gatekeeper to balance hepatocyte death and proliferation during acetaminophen-induced liver injury in mice.Furuta K, Yoshida Y, Ogura S, Kurahashi T, Kizu T, Maeda S, Egawa M, Chatani N, Nishida K, Nakaoka Y, Kiso S, Kamada Y, Takehara T. Hepatology. 2016 Apr;63(4):1340-55. doi: 10.1002/hep.28410. Epub 2016 Jan 22.
  2. Cherif M., Caputo M, Nakaoka Y, Angelini G, Ghorbel M. Gab1 Is Modulated by Chronic Hypoxia in Children with Cyanotic Congenital Heart Defect and Its Overexpression Reduces Apoptosis in Rat Neonatal Cardiomyocytes. BioMed Research International. 2015 (2015), Article ID 718492 (8 pages)
  3. Kizu T, Yoshida Y, Furuta K, Ogura S, Egawa M, Chatani N, Hamano M, Takemura T, Ezaki H, Kamada Y, Nishida K, Nakaoka Y, Kiso S, Takehara T. Loss of Gab1 adaptor protein in hepatocytes aggravates experimental liver fibrosis in mice. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 308(7):G613-24, 2015. doi: 10.1152/ajpgi.00289.2014. Epub 2015 Jan 23
  4. Rodriguez-Araujo G, Nakagami H, Hayashi H, Mori M, Shiuchi T, Minokoshi Y, Nakaoka Y, Takami Y, Komuro I, Morishita R, Kaneda Y. Alpha-synuclein elicits glucose uptake and utilization in adipocytes through the Gab1/PI3K/Akt transduction pathway. Cell Mol Life Sci. 70(6):1123-33, 2013. Epub 2012 Nov 3.
  5. Nakaoka Y*, Komuro I. Gab docking proteins in cardiovascular disease, cancer, and inflammation. Int J Inflam. 2013;2013:141068. doi: 10.1155/2013/141068. Epub 2013 Jan 22. (*corresponding author)
  6. Higuchi K, Nakaoka Y*, Shioyama W, Arita Y, Hashimoto T, Yasui T, Ikeoka K, Kuroda T, Minami T, Nishida K, Fujio Y, Yamauchi-Takihara K, Shirai M, Mochizuki N, Komuro I*. Endothelial Gab1 deletion accelerates angiotensin II-dependent vascular inflammation and atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice. Circ J. 76(8):2031-40, 2012. Epub 2012 May 19. (*co-corresponding author)
  7. Shioyama W, Nakaoka Y*, Higuchi K, Minami T, Nishida K, Taniyama Y, Kidoya H, Arita Y, Hashimoto T, Fujio Y, Shirai M, Takakura N, Morishita R, Yamauchi-Takihara K, Kodama T, Hirano T, Mochizuki N, Komuro I*. Gab1 is essential for postnatal angiogenesis via hepatocyte growth factor/c-Met signaling. Circ Res. 108, 664-675, 2011. Epub 2011 Feb 3 (*co-corresponding author)
  8. Nakaoka Y*, Shioyama W, Kunimoto S, Arita Y, Higuchi K, Yamamoto K, Fujio Y, Nishida K, Kuroda T, Hirota H, Yamauchi-Takihara K, Komuro I, Mochizuki N. SHP2 mediates gp130-dependent cardiomyocyte hypertrophy via negative regulation of skeletal alpha-actin gene. J Mol Cell Cardiol. 49: 157-164, 2010 (*corresponding author)
  9. Wang D, Paria BC, Zhang Q, Karpurapu M, Li Q, Gerthoffer WT, Nakaoka Y, Rao GN. A role for Gab1/SHP2 in thrombin activation of PAK1: gene transfer of kinase-dead PAK1 inhibits injury-induced restenosis. Circ Res. 104:1066-75, 2009
  10. Koyama T, Nakaoka Y*, Fujio Y, Hirota H, Nishida K, Sugiyama S, Okamoto K, Yamauchi-Takihara K, Yoshimura M, Mochizuki S, Hori M, Hirano T, Mochizuki N. Interaction of Scaffolding Adaptor Protein Gab1 with Tyrosine Phosphatase SHP2 Negatively Regulates IGF-I-dependent Myogenic Differentiation via the ERK1/2 Signaling Pathway. J Biol Chem. 283: 24234-24244, 2008 (*corresponding author, co-first author)
  11. Nakaoka Y*, Nishida K, Narimatsu M, Kamiya A, Minami T, Sawa H, Okawa K, Fujio Y, Koyama T, Maeda M, Sone M, Yamasaki S, Arai Y, Koh GY, Kodama T, Hirota H, Otsu K, Hirano T, and Mochizuki N*. Gab family proteins are essential for postnatal maintenance of cardiac function through transmitting neuregulin-1/ErbB signaling. J Clin Invest. 117: 1771-1781, 2007 (*co-corresponding author)
  12. Nakaoka Y, Nishida K, Fujio Y, Izumi M, Terai T, Oshima Y, Sugiyama S, Matsuda S, Koyasu S, Yamauchi-Takihara K, Hirano T, Kawase I, Hirota H. Activation of gp130 Transduces Hypertrophic Signal Through Interaction of Scaffolding Docking Protein Gab1 With Tyrosine Phosphatase SHP2 in Cardiomyocytes. Circ Res. 93: 221-229, 2003

最終更新日 2016年07月01日

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