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血管生理学部

研究内容
血管新生因子angiopoietin-1の心血管系の恒常性維持における役割の解明

血管新生因子angiopoietin-1の心血管系の恒常性維持における役割の解明

我々は、以前に心臓組織内の内皮細胞が分泌する増殖因子のneuregulin-1が心筋細胞に作用することで、心筋細胞から血管新生因子Ang1が分泌されて、成体の心臓の恒常性維持に必須の役割を担うことを明らかにしていました（関連業績8）。

マウスの胎生期の心臓には冠血管は胎生10.5日まで存在せず心筋細胞に酸素や栄養物は受動的拡散で供給されますが、それ以降胎生15.5日までの間に急速に冠血管が形成されて冠血管による供給へと移行して心臓の成長を支えます。その冠血管の発生起源とメカニズムについてはこれまで長い間議論が続いてきました。哺乳類の冠動脈は心内膜内皮が心筋の分泌するVEGFの作用で心筋内へ発芽することで形成されることを2012年に米国のグループが報告しましたが、一方で冠静脈の形成のメカニズムと起源はこれまで不明でした。最近、我々は心筋特異的Ang1欠損（Ang1CKO）マウスを作成して、心筋細胞が分泌するAng1が冠静脈の形成に必須であることを明らかにしました（図1；関連業績4）。この研究で、我々は心筋が分泌するAng1が静脈洞の内皮細胞を心臓へと遊走させて冠静脈形成を誘導することも明らかにしています（図2）。

現在、我々はAng1による血管恒常性維持と臓器連関における役割の解明を目指して研究を進めています（関連業績3,5,6,7）。最近、韓国のGou Young Koh博士らと共同で、心筋由来のAng1が心房の発生に特異的な役割を担う事も見出して報告しました（関連業績2）。最近、韓国の延世大学Shinae Kang博士らと共同で、膵臓β細胞由来のAng1が膵臓内の血管恒常性維持を介して血糖維持にも重要な役割を担うことを明らかにしました（関連業績1）。

図1

図1（左）:心筋特異的angiopoietin-1(Ang1)欠損マウスは冠動脈形成には異常を呈さず、冠静脈を特異的に欠損する

図2

図2（左）: 静脈洞の血管内皮細胞を可視化することが出来るTie2-lacZノックインマウス由来の静脈洞(SV)と心房(A)を胎生10.5日に取り出して、胎生10.5日の心室（V+Epi）を野生型マウスあるいはAng1CKOマウスから取り出して結合して器官培養を行ったところ、野生型マウスの心室（V+Epi）にはTie2陽性内皮の進入が見られたが（左: 点線より下部の青いシグナル）、Ang1CKOマウスの心室（V+Epi）への進入は見られなかった（右）。

関連業績

  1. Park HS, Kim HZ, Park JS, Lee J, Lee SP, Kim H, Ahn CW, Nakaoka Y, Koh GY, Kang S. Beta Cell-Derived Angiopoietin-1 Regulates Insulin Secretion and Glucose Homeostasis by Stabilizing Islet Microenvironment. Diabetes. 2019 Apr;68(4):774-786. doi: 10.2337/db18-0864. Epub 2019 Feb 6.
  2. Kim KH, Nakaoka Y, Augustin HG, Koh GY. Myocardial Angiopoietin-1 Controls Atrial Chamber Morphogenesis by Spatiotemporal Degradation of Cardiac Jelly. Cell Reports, 23, 2455-2466, May 22, 2018
  3. Han S, Lee SJ, Kim KE, Lee HS, Oh N, Park I, Ko E, Oh SJ, Lee YS, Kim D, Lee S, Lee DH, Lee KH, Chae SY, Lee JH, Kim SJ, Kim HC, Kim S, Kim SH, Kim C, Nakaoka Y, He Y, Augustin HG, Hu J, Song PH, Kim YI, Kim P, Kim I, Koh GY.　Amelioration of sepsis by TIE2 activation-induced vascular protection.　 Sci Transl Med. 2016 Apr 20;8(335):335ra55. doi: 10.1126/scitranslmed.aad9260.9.
  4. Arita Y, Nakaoka Y*, Matsunaga T, Kidoya H, Yamamizu K, Arima Y, Hashimoto-Kataoka T, Ikeoka K, Yasui T, Masaki T, Yamamoto K, Higuchi K, Park JS, Shirai M, Nishiyama K, Yamagishi H, Otsu K, Kurihara H, Minami T, Yamauchi-Takihara K, Koh GY, Mochizuki N, Takakura N, Sakata Y, Yamashita JK, Komuro I. Myocardium-derived angiopoietin-1 is essential for coronary vein formation in the developing heart. Nat Commun. 2014 Jul 29; 5: 4552. doi: 10.1038/ncomms5552. (*corresponding author)
  5. Park DY, Lee J, Park I, Choi D, Lee S, Song S, Hwang Y, Hong KY, Nakaoka Y, Makinen T, Kim P, Alitalo K, Hong YK, Koh GY. Lymphatic regulator PROX1 determines Schlemm's canal integrity and identity. J. Clin Invest. 124(9):3960-74, 2014. doi: 10.1172/JCI75392. Epub 2014 Jul 25.
  6. Lee J, Park DY, Park do Y, Park I, Chang W, Nakaoka Y, Komuro I, Yoo OJ, Koh GY. Angiopoietin-1 suppresses choroidal neovascularization and vascular leakage. Invest Ophthalmol Vis Sci. 55(4):2191-9, 2014. doi: 10.1167/iovs.14-13897.
  7. Lee J, Kim KE, Choi DK, Jang JY, Jung JJ, Kiyonari H, Shioi G, Chang W, Suda T, Mochizuki N, Nakaoka Y, Komuro I, Yoo OJ, Koh GY. Angiopoietin-1 guides directional angiogenesis through integrin αvβ5 signaling for recovery of ischemic retinopathy. Sci Transl Med. 2013 Sep 18;5(203):203ra127. doi: 10.1126/scitranslmed.3006666.
  8. Nakaoka Y*, Nishida K, Narimatsu M, Kamiya A, Minami T, Sawa H, Okawa K, Fujio Y, Koyama T, Maeda M, Sone M, Yamasaki S, Arai Y, Koh GY, Kodama T, Hirota H, Otsu K, Hirano T, and Mochizuki N*. Gab family proteins are essential for postnatal maintenance of cardiac function through transmitting neuregulin-1/ErbB signaling. J Clin Invest. 117: 1771-1781, 2007 (*co-corresponding author)

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最終更新日：2021年10月01日

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