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分子病態部

脳循環代謝に関する研究

「疾患分子研究室」では、脳由来神経栄養因子(分泌性タンパク質、神経幹細胞の分裂、分化や成長を促進する神経成長因子の一種)あるいは、血小板由来成長因子(血管壁増殖因子)の動態に焦点を当て、脳神経・脳外科疾患の病態解明と新たな治療法の開発を行っています。最近、脳由来神経栄養因子が、神経突起を伸展させ、シナプス形成を促し、脳機能を向上させるのみではなく、食欲、糖代謝、脂質代謝をも制御すること、また、血小板由来成長因子が脳血管壁の増殖のみならず、血管収縮の原因物質となることが明らかとなっています。当研究室は、これら成長因子の様々な脳・脳血管疾患における役割を解明し、それらの産生や動態を制御することで、脳梗塞、クモ膜下出血後に生じる脳血管攣縮、認知症、うつ病、肥満、および、メタボリックシンドローム等の新たな治療・改善手段の開発を目指しています。

(A) 高電位刺激を用いた脳由来神経栄養因子増加方法による脳機能向上と神経再生手段の開発

適度な運動(身体活動:エクササイズ)と、持続的な、30%程度のカロリー摂食制限(ダイエット)は、脳の栄養となる脳由来神経栄養因子(BDNF)を増加させると言われています。脳内分泌性タンパク質であるBDNFは、脳は虚血に対する抵抗性を強め(虚血耐性の出現)、神経幹細胞が活性化させることで神経新生を促進し、シナプス形成を促すことで記憶力を増強し、また、食欲中枢を抑制し、うつ症状を緩和させ、また、糖代謝・脂質代謝を改善する、等の様々な好ましい効果が期待されます。

すなわち、継続的な食事・運動療法は、脳内BDNFを増加させ、脳保護機能の増強、糖・脂質代謝の改善、認知症・アルツハイマー病・メタボリックシンドローム・うつ病等の予防や改善に寄与する可能性があります。しかしながら、BDNFを増加させるためにカロリー制限のみを持続することは、総活動量を減じ、社会生活を逆に制限してしまう可能性があります。

拡延性抑制(spreading depression, SD)とは、片頭痛発作や、てんかん発作、脳挫傷、等の特殊な病態時に脳内で発生する電気生理学的現象であり、神経細胞の膜内外の電圧が減少する一過性可逆的「脱分極」現象です。この「脱分極」現象が繰り返し生じると、脳内で分泌されるBDNFが増加します。また、大うつ病の治療法として用いられている電気的痙攣療法(electric convulsive therapy, ECT)は長年にわたって臨床の場で用いられている脳への電気的刺激ですが、SD刺激と同様に、脳内BDNFを増加させることが知られています。しかしながら、SDやECTを健常人へ繰り返し用いることは困難です。当研究室では、高電位刺激や、その他の安全な手段を用いることで脳内BDNFを増加させる技術の開発を目指しています。

5-1)高電位刺激を用いた脳由来神経栄養因子増加方法による脳機能向上と神経再生手段の開発

【図の説明】

  1. 成長したラット脳皮質表面(上段、組織図右側)にある軟膜下層に存在する神経幹細胞様(Vimentin陽性)細胞は、繰り返し生じさせた拡延性抑制(SD)刺激によって一斉に細胞分裂を開始し(中段d0:SD刺激直後)、その後、脳皮質の深部へ向けて移動する様子(下段d3:SD刺激3日後)が観察されました(文献1)。
  2. 上記神経幹細胞様細胞が移動した脳皮質深部では、その後、生まれたばかりの幼若な神経細胞が観察されました(文献1)。
  3. 5日間連続で行った水迷路試験後の探査検査(水中に隠された足場を取り除き、1分間のうちに同箇所を何回横切るか)を調べることで、空間認知・記憶力の検査を行いました。遺伝子操作によって脳内BDNF産生を増強させたマウス(ヘテロタイプ、右端)は、ワイルドタイプマウス(左から二つ目)に比べて、より頻回に足台位置を通過しており、すなわち、空間認知・記憶力が正常マウスよりも優れていることが明らかとなりました。(左端の棒グラフは、水迷路試験の訓練を全く行わなかったワイルドタイプマウスの成績です。1分間に同位置を偶然に通過する頻度を示しています。)すなわち、脳内BDNFを増加させることで、正常な記憶力が増強することが明らかとなりました(文献3)。

論文発表

  1. Xue J-H, Yanamoto H, Nakajo Y, Tohnai T, Nakano Y, Hori T, Iihara K, Miyamoto S, Induced Spreading Depression Evokes Cell Division of Astrocytes in the Subpial Zone Generating Neural Precursor-Like Cells and New Immature Neurons in the Adult Cerebral Cortex, Stroke, e606-e613, 2009
  2. Yanamoto H, Nakajo Y, Increase in the Brain-derived neurotrophic factor levels in the brain enhances learning ad memory: therapeutic effect of high voltage electric potential (HELP) for learning and memory disturbances, [柳本 広二、中城有香子、記憶力増強タンパク、脳由来神経栄養因子(BDNF)と高電位(HELP)療法を用いた認知予防への新たな可能性 洛和会病院医学雑誌, 20, 43-52, 2009]
  3. Nakajo Y, Miyamoto S, Nakano Y, Xue J-H, Hori T, Yanamoto H, Genetic increase in brain-derived neurotrophic factor levels enhances learning and memory, Brain Res, 1241, 103-109, 2008
  4. Yanamoto H, Miyamoto S, Nakajo Y, Nakano Y, Hori T, Naritomi H, Kikuchi H, Repeated application of an electric field increase BDNF in the brain, enhances spatial learning, and induces infarct tolerance, Brain Res, 1212, 79-88, 2008
  5. Yanamoto H, Miyamoto S, Tohnai N, Nagata I, Xue J-H, Nakano Y, Nakajo Y, Kikuchi H, Induced spreading depression activates persistent neurogenesis in the subventricular zone, generating cells with markers for divided and early committed neurons in the caudate putamen and cortex, Stroke, 36, 1544-1550, 2005
  6. Yanamoto H, Xue J-H, Miyamoto S, Nagata I, Nakano Y, Murao K, Kikuchi H, Spreading depression induces long-lasting brain protection against infarcted lesion development via BDNF gene-dependent mechanism, Brain Res, 1019, 178-188 2004
  7. Xue J-H, Yanamoto H, Nagata I, Zhang Z, Kikuchi H, Increased expression of nNOS following cortical spreading depression in rat brain "Maturation Phenomenon in Cerebral IschemiaⅤ", Ed. by A. M. Buchan, U. Ito, F. Colbourne, T. Kuroiwa, I. Klatzo, Springer, pp333-334, 2004
  8. Yanamoto H, Nagata I, Niitsu Y, Xue J-H, Tohnai N, Zhang Z, Kikuchi H, Evaluation of MCAO stroke models in normotensive rats: Standardized neocortical infarction by the 3VO technique, Experimental Neurology, 182, 261-274, 2003
  9. Yanamoto H, Xue J-H, Sakata M, Mizuta I, Tohnai N, Nagata I, Hashimoto N, Kikuchi H, Infarct tolerance induced by repetitive cortical spreading depression is reproduced by prolonged intracerebral infusion of recombinant brain-derived neurotrophic factor "Strategic medical science against brain attack", Ed. by Kikuchi H, Springer, Tokyo, pp145-167, 2002
  10. Yanamoto H, Nagata I, Sakai H, Niitsu Y, Zhang Z, Xue J-H, Kikuchi H, Neuroprotection by mild hypothermia for temporary or permanent focal ischemia "Strategic medical science against brain attack", Ed. by Kirkuk H, Springer, Tokyo, pp202-220, 2002
  11. Yanamoto H, Nagata I, Niitsu Y, Zhang Z, Xue J-H, Sakai N, Kikuchi H, Prolonged mild hypothermia therapy protects the brain against permanent focal ischemia, Stroke, 32, 232-239, 2001
  12. Yanamoto H, Mizuta I, Nagata I, Xue J-H, Zhang Z, Kikuchi H, Infarct tolerance accompanied enhanced BDNF-like immunoreactivity in neuronal nuclei, Brain Res., 877, 331-334, 2000
  13. Yanamoto H, Nagata I, Sakata M, Zhang Z, Tohnai N, Sakai H, Kikuchi H, Infarct tolerance induced by intra-cerebral infusion of recombinant brain-derived neurotrophic factor, Brain Res., 859, 240-248, 2000.
  14. Yanamoto H, Nagata I, Nakahara I, Tohnai N, Zhang Z, Kikuchi H, Combination of intra-and postischemic hypothermia provides potent and persistent neuroprotection against temporary focal ischemia in rats, Stroke, 30, 12, 2720-2726, 1999
  15. Yanamoto H, Nagata I, Hashimoto N, Kikuchi H, Three-vessel occlusion using a micro-clip for the proximal left middle cerebral artery produces a reliable neocortical infarct in rats, Brain Res. Brain Res. Protoc., 3, 209-220, 1998
  16. Yanamoto H, Hashimoto N, Nagata I, Kikuchi H. Infarct tolerance against temporary focal ischemia following spreading depression, Brain Res., 784, 239-249, 1998
  17. Sakata M, Yanamoto H, Hashimoto N, Iihara K, Tsukahara T, Taniguchi T, Kikuchi H, Induction of infarct tolerance by platelet_derived growth factor against reversible focal ischemia, Brain Res., 784, 250-255, 1998

新聞・テレビ報道

  • 2009年9月25日 読売新聞 「大脳皮質神経 大人でも新生 脳再生医療に期待」
  • 2009年9月25日 日本経済新聞「"神経幹細胞"が脳修復 国循 再生医療に道」
  • 2009年9月25日 毎日新聞 「脳の神経細胞 増殖に成功 国循 ラット実験で」
  • 2009年9月25日 朝日新聞 「脳の表面に神経作る細胞 ラット実証 脳卒中治療に期待」
  • 2008年10月21日 読売新聞 「記憶力↑たんぱく質 脳内のBDNF 認知症治療に期待」
  • 2008年10月21日 日本経済新聞 「脳内たんぱく質 増加→学習・記憶能力の向上 確認」
  • 2008年10月21日 毎日新聞 「"記憶増強たんぱく"発見 国循など マウス実験で確認」
  • 2008年5月2日 NHKTVニュース テラス関西「マウス 記憶力 高電圧で"向上"(一定レベルの高電位を用いた脳卒中、認知症、メタボリックシンドロームの予防)」
  • 2008年5月3日 毎日新聞 「マウスに電圧 記憶力向上 国循 脳梗塞軽減効果も」(毎日ウエブ「マウス:高電圧下の飼育で記憶力向上 認知症予防応用も」)
  • 2008年5月3日 日刊工業新聞 「適切な電界で食欲抑制 栄養因子増加を確認」
  • 2008年5月8日 夕刊フジ 「薬や運動に次ぐ第3の道 脱メタボへ電気の力 肥満抑える栄養因子 脳萎縮の予防にも」
  • 2006年10月16日 産経新聞 「電気刺激で記憶力アップ 神経細胞死滅も少なく」(産経ウエブ「電気刺激で記憶力アップ 神経細胞の委縮防ぐ」)
  • 2005年7月21日 日刊工業新聞 コラム "先端技術"「脳傷害治療に前進 "電位の波"で神経細胞発生 傷ついた神経の再生促す」
  • 2005年6月28日 日刊工業新聞 「"電位の波"で脳細胞生成 脳梗塞治療へ応用期待」
  • 2005年6月27日 日経産業新聞 「神経細胞 脳の電位変化で増殖 国循 ラットで解明」
  • 2005年6月25日 宮崎日日新聞 「脳内広がる電気活動の波、神経細胞再生促す」
  • 1999年1月5日 毎日新聞 コラム"究める" 「脳梗塞になりにくいネズミを作った」

(B) 脳由来神経栄養因子増強因子の探索による新たな健康増進手段の開発

神経栄養因子の一種である脳由来神経栄養因子(BDNF)は、食事制限や運動等、様々な外的刺激によってその分泌量が変動します。例えば、既存の抗うつ剤の中には脳内BDNFを増加させる作用を有するものが報告されているように、経口摂取可能なBDNF増加因子によって脳内BDNFを増加させることが可能です。当研究グループは、自然食材の中より、脳内BDNF増強因子の探索を行っています。経口摂取が可能な物質によって脳内BDNFを増加させることが可能となれば、脳保護、認知症予防、うつ病予防、糖・脂質代謝異常の改善、過食・肥満予防に寄与する新たな治療剤となる可能性があります。

  1. Yanamoto H, Environment, physical exercise, and food influence the brain-derived neurotrophic factor levels: BDNF in the brain preserves both physical and mental healthfulness [柳本 広二、神経栄養因子(BDNF)と環境、運動、食事との関係:脳が育む健体康心、洛和会病院医学雑誌, 19, 9-19、2008]
  2. Yanamoto H , Increased levels of Brain-Derived neurotrophic factor enhance learning, or increase resistance to cerebral disease, [柳本 広二、脳機能を高め、病気から脳を守る蛋白質、脳由来神経栄養因子(BDNF)、洛和会病院医学雑誌, 17, 13-20, 2006]

(C) クモ膜下出血後の脳血管攣縮発生における血管壁修複因子:血小板由来成長因子の果たす役割の解明と血管障害予防手段の開発

クモ膜下出血後に生じる遅発性、遷延性の脳血管狭小化、いわゆる"脳血管攣縮"は、時に脳梗塞を生じさせることで予後を悪化させる、未だに解決されていない深刻な合併症です。血管外への血液漏出、一種の異物応答反応によるセリン蛋白分解酵素の活性化、その後に生じる組織修復物質である血小板由来成長因子(PDGF-BB)の産生が遷延性血管収縮の原因物質と成り得ることを独自のクモ膜下出血動物モデルによって示しました。当研究室は、これまで行ってきた一連の研究により、脳血管攣縮は、髄液腔内での異物(凝血塊)の出現によって惹起される炎症・組織修復反応であり、傷害を受けた脳血管壁(血管平滑筋細胞)を修複するために産生された成長因子(PDGF-BB)の過剰によって生じる、持続的、かつ、特殊な血管収縮であること、すなわち、「脳血管攣縮・成長/修復因子―原因説」を提唱しています。

  1. Zhang Z-W, Yanamoto H, Nagata I, Miyamoto S, Nakajo Y, Xue J-H, Iihara K, Kikuchi H, Platelet_derived growth factor-induced severe and chronic vasoconstriction of cerebral arteries: proposed growth factor explanation of cerebral vasospasm, Neurosurgery, 66, 728-735, 2010
  2. Nagata I, Zhang Z-W, Sawada M, Hashimoto N, Kikuchi H, Yanamoto H, Systemically administered thrombin inhibitors can prevent neointimal formation and cerebral vasospasm: The possible role of thrombin and PDGF-BB in vascular pathogeneses "Strategic medical science against brain attack", Ed. by Kikuchi H, Springer, Tokyo, pp234-253, 2002
  3. Zhang Z, Nagata I, Kikuchi H, Xue J-H, Sakai N, Yanamoto H, Broad-spectrum and selective serine protease inhibitors prevent expression of platelet_derived growth factor-BB and cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage: Vasospasm caused by cisternal injection of recombinant platelet_derived growth factor-BB, Stroke, 32(7), 1665-1672, 2001
  4. Sawada M, Yanamoto H, Nagata I, Hashimoto N, Nakahara I, Akiyama Y, Kikuchi H. Prevention of neointimal formation by a serine protease inhibitor, FUT-175 following carotid balloon injury in rats, Stroke, 30(3), 644-650, 1999
  5. Todaka T, Yokoyama C, Yanamoto H, Hashimoto N, Nagata I, Tsukahara T, Hara S, Hatae T, Morishita R, Aoki M, Ogihara T, Kaneda Y, Tanabe T, Gene transfer of human prostacyclin synthase prevents neointimal formation after carotid balloon injury in rats, Stroke, 30 (2), 419-426, 1999

最終更新日 2016年07月01日

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