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生化学部

アドレノメデュリン(Adrenomedullin : AM)とPAMPによる新しい循環調節機構の解明

アドレノメデュリン(AM)は1993年に、寒川(研究所長)、北村(宮崎大)らにより、ヒト褐色細胞腫より発見された降圧作用を示す新しい循環調節ペプチドであります。AMは、副腎髄質のみならず肺、心臓、腎臓、血管など循環器系の主要臓器で産生され、循環調節に深く関与していると考えられています。生化学部では分子薬理部と共同で、新規循環調節ペプチドAMについて、構造と機能、発現、分泌調節と病態との関連など幅広い研究を展開し、新しい情報伝達系および循環調節機構の解明に向けての研究を推進しています。また、病院との共同研究により、AMを用いた循環器疾患の新しい治療法の開発についての臨床研究も進めています。

これまでのAMに関する研究で、以下のような成果が得られています。

(B1) AM前駆体中の新たなホルモン;PAMPの発見

AM前駆体のcDNAのクローニングを行い、前駆体タンパク質中のN末端部に20残基の新たなホルモンが存在することを発見し、これをPAMP(Proadrenomedullin N-terminal 20 Peptide)と名付けました。また、PAMPを単離、構造決定し、PAMPの実在を証明すると共に、PAMPはAMとは異なる一過性の降圧活性を有すること、さらに培養副腎髄質細胞および血管壁交感神経末端からのカテコールアミン分泌の抑制というAMには見られない興味ある活性を有することを見いだし、循環調節に関わる新しい生理活性ペプチドであることを明らかにしました。

(B3) AMの遺伝子発現部位と発現調節の解析

AM産生部位の検討の結果、AMはラットの培養血管内皮細胞(EC)、血管平滑筋細胞(VSMC)で多量に生合成、分泌され、大動脈での発現量は腎臓や心室に匹敵する量でした。さらに、AMの発現はIL-1、TNFなどのサイトカインやリポポリサッカライド(LPS)、血管作動性因子、ホルモンなど多種類の因子で複雑に制御されていることを明らかにしました。ECのAM分泌量はエンドセリンに匹敵し、AM特異的な受容体がECやVSMCに存在することを考えると、血管壁で産生されたAMが血管自身に対してオートクリン、パラクリン的に作用し、エンドセリンに拮抗しつつトーヌス調節に関与していると推測されます。また、エンドトキシンショックモデルとして、ラットヘLPSの投与(5mg/kg)を行った結果、血中AM濃度は経時的に増加し、投与1時間後に約3倍、3時間後に約20倍に上昇しました。さらに、AM遺伝子の発現もほぼ全組織で亢進していたが、特に血管、肺、腸管などでの増加が著しく、これらが血中濃度上昇に大きく寄与していると考えられ、AMがエンドトキシンショックの病態生理に深く関与することが示唆されました。

(B4) 各種疾患における血中AM濃度の検討

体内各部位での血中AM濃度を測定し、副腎が血中AMの主な産生部位でないこと、肺循環でAMがトラップされることを示しました。本態性および二次性高血圧患者で血圧の上昇に伴いAM濃度が上昇していること、腎不全など体液貯留をきたす疾患では重症度に伴い血中AM濃度が上昇していること、心不全患者では病態の改善に伴いAM濃度が低下することを明らかにしました。さらにAM濃度はANPやノルエピネフリン濃度と相関し、体液量の増加や交感神経活動の亢進がAM分泌に関係する可能性を示しました。一方、AM産生がエンドトキシンショック誘導因子により著しく亢進することから、ヒトにおけるエンドトキシンショックの病態と血中AM濃度について検討したところ、敗血症性ショック患者の血中AM濃度は、全ての患者で上昇し、正常者の150倍に達する例も認められました。また、血中AM濃度と末梢血管抵抗との間に負の相関性が認められ、AMがエンドトキシンショックの低血圧症時に降圧性物質として機能している可能性が示唆されます。

共通の前駆体から産生されるAMとPAMPは、循環ホルモンとしてだけでなく、血管壁においてはエンドセリンやC型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)と同様にオートクリンやパラクリンの局所因子としても機能しているものと思われます。AMが血管内皮および平滑筋に直接作用して血管拡張を導くのに対して、PAMPは血管壁の交感神経末端に作用して血管拡張を惹起することから、両者は異なった作用機序より協調して循環調節に関与していると考えられます。

(B5) AMの治療応用に向けての臨床研究

AM投与による新しいヒト心不全治療の有効性および作用機序を検討しています。

これまでの研究で、AMは左心不全や肺高血圧症を伴う右心不全において血中および心臓局所において産生が病態に応じて増加すること、AMがこれらの病態に深く関与し代償的に働いている可能性を示してきました。さらに、動物モデルにおいてAM投与は左心不全や肺高血圧を伴う右心不全を改善させることも証明しました。そこで、AM投与による新しいヒト心不全および重症肺高血圧症における治療の有効性および作用機序についての検討を行いました。

その結果、ヒト左心不全においてAMは、血行動態(肺、体血管内皮非依存性拡張、心収縮力増加)、腎機能(利尿、Na利尿)、神経体液性因子(アルドステロン分泌抑制)改善作用などを介して心不全を改善することが明らかとなりました。また、AMと同様に降圧利尿活性を有し既に心不全に臨床応用されているANPとの作用を比較した結果、AMはANPとは異なったセカンドメッセンジャーを介して、主に心後負荷の軽減、心拍出量増大に働き、主に前負荷軽減に働くANPとは異なった作用機序を有することが示されました。これらの結果より、経静脈的AM投与は左心不全および重症右心不全に有効であることが明らかとなりました。

一方、右心不全を呈する重症肺高血圧症患者に経静脈的に投与した結果、AMは著明に心拍出量を増大させ、また有意に肺血管抵抗を減弱させました。AM(10 -8M)の肺血管拡張作用は、アセチルコリン(10-4M)、 ATP(10-5M)に匹敵し、またアセチルコリンに反応しない内皮依存性血管拡張が障害された症例においても、AMは肺動脈流速を有意に増加させました。以上のように、AMは肺高血圧を有する重症右心不全にも有効であり、その強力な肺血管拡張作用は、内皮非依存性拡張作用を介することが示唆されました。

他にも、急性心筋梗塞および閉塞性動脈硬化症の治療薬としての応用を目指して臨床研究が進められています。

最終更新日 2016年07月01日

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