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研究について
特発性心室細動・心臓伝導障害の新規疾患遺伝子の同定と病態生理の解明

1. 特発性心室細動（J波症候群+QT短縮症候群）

不整脈・心筋症関連遺伝子の網羅的な遺伝子パネルを作成し、日仏の共同研究で特発性心室細動(IVF)患者のゲノムを次世代シークエンサーを用いて解析したところ、IVF 13家系に心筋トランスポータ遺伝子に異なる10個の変異を同定し、変異キャリアは共通してQT短縮とJ波を示すことを見出しました。培養細胞に変異cDNAをトランスフェクションし、変異トランスポータ電流をパッチクランプで解析し、RIを用いたトランスポータ交換活性測定のほか共焦点顕微鏡を用いた細胞内局在解析、ヒト心室筋活動電位のコンピュータシミュレーションを用いてこの分子の機能低下がこの家族性突然死の病因であることを解明しました(投稿準備中)。ゲノム編集を用いたマウスを樹立し、電気生理学的in vivo解析を含めた詳細な解析を準備中です。

2．家族性心臓伝導障害

家族性心臓伝導障害の主要原因遺伝子遺伝子SCN5Aの臨床と遺伝学・電気生理学の融合的研究をきっかけに, 他の原因遺伝子としてMYH6, HCN4, TRPM4 2,4-6を明らかにしました。また、ギャップ結合のサブユニットであるコネキシン40(Cx40; GJC1)の遺伝子変異を初めて同定した研究1に引き続いて、歯骨指の形成異常を伴うCx45(GJA5)変異を日仏2家系に同定し、「コネキシン症候群」という概念を提唱しました7。さらに最近、核膜タンパクの一つエメリンに遺伝子変異を有する4家系を同定し、変異キャリアが骨格筋異常を伴わないX染色体劣性遺伝形式の進行性心房静止と左室緻密化障害を特徴とする新たな範疇の遺伝性不整脈「Cardiac Emerinopathy」を見出しました10。

3．カルモジュリン遺伝子変異による若年性心臓突然死

カルモジュリン遺伝子が、重篤な小児QT延長症候群の原因遺伝子であることを本邦で初めて報告しました3。以来、iPS心筋細胞を使った治療法開発8や、国際レジストリー臨床研究を継続しています9。

関連研究費

① AMED循環器疾患・糖尿病等生活習慣病対策実用化研究事業　(研究代表者 相庭武司、研究分担者 蒔田直昌、H28年度)「特発性心室細動の集約的な遺伝子解析による突然死 リスク予測と病態解明に関する研究

② 文部科学省科学研究費　基盤研究(B)一般（研究代表者　蒔田直昌、H30～R2年度）「心筋Na/Ca交換体の遺伝子異常がもたらす致死性不整脈症候群の新規分子病態」

③ 文部科学省科学研究費　挑戦的研究（萌芽）（研究代表者　蒔田直昌、H30～R2年度）「ギャップ結合遺伝子異常による心臓刺激伝導障害の新たな分子病態の解明」

関連業績

  1. Makita N et al. A connexin40 mutation associated with a malignant variant of progressive familial heart block type I. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012;5:163-72.
  2. Abe K, Ishikawa T, Makita N et al. Sodium channelopathy underlying familial sick sinus syndrome with early onset and predominantly male characteristics. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2014;7:511-7.
  3. Makita N, Ishikawa T et al. Novel calmodulin mutations associated with congenital arrhythmia susceptibility. Circ Cardiovasc Genet. 2014;7:466-74.
  4. Ishikawa T, Makita N et al. Novel mutation in the alpha-myosin heavy chain gene is associated with sick sinus syndrome. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2015;8:400-8.
  5. Daumy X, Makita N et al. Targeted resequencing identifies TRPM4 as a major gene predisposing to progressive familial heart block type I. Int J Cardiol. 2016;207:349-358.
  6. Ishikawa T, Makita N et al. Sick sinus syndrome with HCN4 mutations shows early onset and frequent association with atrial fibrillation and left ventricular noncompaction. Heart Rhythm. 2017;14:717-724.
  7. Seki A, Ishikawa T, Makita N et al. Progressive atrial conduction system defects associated with bone malformation caused by a connexin45 mutation. J Am Coll Cardiol. 2017;70:58-70.
  8. Yamamoto Y, Ishikawa T, Makita N et al. Allele-specific ablation rescues electrophysiological abnormalities in a human iPS cell model of long-QT syndrome with a CALM2 mutation. Hum Mol Genet. 2017;26:1670-1677.
  9. Crotti L, Makita N et al. Calmodulin mutations and life-threatening cardiac arrhythmias: insights from the International Calmodulinopathy Registry. Eur Heart J. 2019; 40:2964-2975
  10. Ishikawa T, Makita N et al. Cardiac Emerinopathy: A Non-syndromic Nuclear Envelopathy with Increased Risk of Thromboembolic Stroke due to Progressive Atrial Standstill and Left Ventricular Non-compaction. Circ AE 2020 in press
  11. Tamiya R, Ishikawa T, Makita N et al. Desmin-related myopathy characterized by non-compaction cardiomyopathy, cardiac conduction defect, and coronary artery dissection. ECS Heart Failure, 2020;7:1338-1343.

最終更新日：2021年09月21日

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