分子薬理部
研究活動の概要
分子薬理部で新谷を中心に取り組んできた課題は、
- ミトコンドリア呼吸鎖の活性調節機構の解明と創薬研究
- 遺伝性拡張型心筋症の病態形成に関与する新規分子標的の探索、機能解析
- ミトコンドリア心筋症の病態進展機構の解明とヒト組織への展開
- MSC移植治療の機序解明：マクロファージのエフェロサイトーシス亢進と修復型転換
である。R7年度は、1. 以前よりチトクロムCオキシダーゼ (CcO) のアロステリック活性化剤の開発をすすめ、マウスモデルでの有効性を示す低分子化合物の創出に成功した。これまでのCcOアロステリック活性化研究を生かし、R7年度は新規活性化ペプチドのデザインにも成功した。2.当研究室で同定したメカノシグナルに関与する介在板タンパク質が遺伝性心筋症の病態修飾因子であり、有望な創薬標的であることを明らかにし、治療薬開発をすすめている。3.1細胞核RNAシークエンス (snRNA-seq) を施行し、ミトコンドリア機能低下に伴って、代償から不全に移る病態進行過程において重要な転写因子の同定に成功した (Science Advances, 2025;11(14):eadq1575.)。
2025年の主な研究成果
- ミトコンドリア呼吸鎖の活性調節機構の解明と創薬研究
チトクロムCオキシダーゼ (CcO) の活性をアロステリックに調節する内因性のタンパク質Higd1aの発見に基づき、低分子化合物によるCcO活性化による創薬研究を進めている。これまでのヒット化合物の物性を改善したリード候補化合物を創出し、マウスモデルでの有効性を確認した。これまでのCcOアロステリック活性化研究を生かし、低分子のみならず我々が見出したCcO活性化タンパク質であるHidg1aの改変、独自のアロステリックポケット探索法の確立、それを利用したCcOファミリー分子の活性制御ペプチドのデザイン、創出に成功した。 - 心疾患の病態形成に関与する新規分子標的の探索、機能解析
当研究室で独自に同定したメカノシグナルに関与する、介在板に存在する膜タンパク質が遺伝性心筋症の病態修飾因子であり、有望な創薬標的であることを明らかにした。この知見に基づき、2つの異なるモダリティでAMED研究費を獲得し、開発を進めている。 - ミトコンドリア心筋症の病態進展機構の解明とヒト組織への展開
ミトコンドリア病 (MD) の根本的な原因は、ミトコンドリア呼吸鎖の機能不全であり、現在も有効な治療薬がない難治性疾患である。MDの病態進行メカニズムを理解するために、国立循環器病研究センターで診療されたミトコンドリア心筋症症例の1細胞発現解析、空間トランスクリプトーム解析、およびミトコンドリア心筋症 (Mitochondrial cardiomyopathy: MCM) モデルであるNdufs6 KDマウス (PNAS. 2012:109;6165-) (FS6KD: Ndufs6は呼吸鎖複合体Iのサブユニット) の心臓組織を用いた1細胞核発現解析 (snRNA-seq) を統合して解析し、ミトコンドリア機能低下に伴って、代償から不全に移る病態進行過程において重要な転写因子Atf3の同定に成功した。さらにAtf3のノックアウトマウスを作成し、性差があるものの確かにAtf3がミトコンドリア心筋症の病態進行因子であることを証明した (Science Advances, 2025;11(14):eadq1575.)。呼吸鎖機能不全を持つマクロファージのミトコンドリア心筋症病態進行過程における役割の解明にも取り組んだ。本年度は、野生型マウスおよびミトコンドリア心筋症モデルマウス (組織特異的Ndufs6ノックダウンマウス) の心臓からCD45陽性の免疫細胞をそれぞれ磁気ソーティングし、RNA-Seqによる網羅的遺伝子発現解析を実施した。 - MSC移植治療の機序解明：マクロファージのエフェロサイトーシス亢進と修復型転換
R7年度は、ヒト単球細胞株 (THP-1) から分化誘導した4つのマクロファージ亜型 (M0、M1、M2a、M2c) を用い、細胞死を起こしたMSCを模倣した人工的な脂質リポソームをエフェロサイトーシスさせ、マクロファージの遺伝子発現にどのような影響があるかについて、横浜市立大学先端医科学研究センターと共同でRNA-Seqによる網羅的解析を行った。また併せて、日本赤十字社から譲渡を受けた白血球除去フィルターから単離した末梢血単球をマクロファージ4亜型へ分化誘導し、それぞれの遺伝発現について横浜市立大学先端医科学研究センターと共同でRNA-Seqによる網羅的解析を行った。