病気のなりやすさ、薬の効きやすさ、副作用の起こりやすさなどの表現型は人それぞれで異なり、昔は体質とひとくくりにされてきた。現在は、表現型の多くは遺伝子が関与していることがわかっている。
人には30億のDNA配列があり、大部分は共通だが、一部は人によって異なる。その違いにより病気のなりやすさなどの表現型が異なる。DNAアレイや次世代シーケンサーをはじめとする技術革新により、30億のDNA配列の解読が可能になった。ヒトの疾患研究は加速され、単一遺伝子疾患や多因子疾患などの多くの原因遺伝子が同定された。現在では、DNA配列のみではなく、全遺伝子の発現量などのオミックス情報なども得ることができる。

　病態ゲノム医学部では、情報系研究室としてゲノムを中心としたオミックス解析の研究を行っている。遺伝統計学、統計学、計算科学の観点から、循環器病をはじめとするヒトの疾患メカニズムや薬剤応答などの表現型の解明を目指す。オミックス情報のデータ量は膨大であり、情報解析が非常に重要であり、我々は膨大なデータを解析することによりヒトの表現型の違いの原因を探索している。表現型のメカニズムは複雑だが、その本質はシンプルであると考え、膨大なデータからシンプルな本質を見つけ出すことを目指している。ゲノム研究の観点からは循環器疾患は希少難病疾患、多因子疾患と対象が広範囲となる。当部では、希少難病疾患、多因子疾患の両領域を対象として、研究を行っている。

　主な研究テーマは以下である。

1. 希少難病疾患の新規原因遺伝子の探索
2. 多因子疾患の新規関連遺伝子の探索と発症予測モデルの構築
3. ゲノム・メタボロームの統合解析
4. 循環器疾患の遺伝子バリアント・多型データベースの構築

1. 心不全および心房細動の遺伝的背景を解明するため、SNPアレイによる網羅的ゲノム解析およびメタボローム解析の研究を行った。心房細動患者群、心不全患者群において、代謝産物と関連する遺伝子多型に関して調べた。代謝産物と遺伝子多型の関連は、心房細動と心不全において大きく異なっていたが、これらの多型は、疾患の発症と関連する過去に報告された多型とは異なることを明らかにした。

2. 肥大型心筋症、周産期心筋症の症例に対し、全ゲノム・全エクソーム解析を実施した。肥大型心筋症、周産期心筋症の新規原因遺伝子バリアントの候補を同定した。家族性高コレステロール血症に関連するAPOB 遺伝子の低頻度p.(Pro955Ser)バリアントを同定した。

3. SNPアレイ解析による脳出血、脳動脈解離の新規関連遺伝子の探索を実施した。今年度は解析症例数を増やした。解析の結果、疾患と関連する遺伝子の候補を明らかにした。さらに、臨床情報による層別化解析により、発症部位などの病型と関連する遺伝子多型の候補を明らかにした。

4. 当部で構築したパイプラインのゲノム解析により得られた、遺伝子バリアント・多型のデータベース化を行っている。家族性高コレステロール血症、特発性心室細動、肥大型心筋症、周産期心筋症、心不全、心房細動、脳出血、特発性血栓症に加え、新たに肺高血圧症、脳梗塞を対象とした。遺伝子多型・バリアント情報は、ゲノム解析研究には重要であり、構築した in-house データベースにより、循環器疾患のゲノム解析がさらなる促進が可能になる。心房細動に特異的な稀なバリアントも解析対象とするための高密度なゲノムリファレンス配列のため、追加で心房細動患者群の全ゲノムシーケンスを実施し、ゲノム配列リファレンスを構築した。

5. 次世代シーケンサーのデータから体細胞変異を検出するためのパイプラインを構築した。構築したパイプラインにより、マウスの全エクソームシーケンスの解析を行い、腫瘍にのみ存在する体細胞変異を検出した。今後、体細胞変異と病型との関連を調べる。

6. ロングリード次世代シーケンサーの PCR 産物によるターゲットシーケンスの解析ツールを新規に開発した。PCR 産物の特性により、既存のツールではバリアント検出・ハプロタイプフェージングの精度が高くはなかった。開発した新規開発により、バリアント検出やハプロタイプフェージングが高精度で可能になった。