創薬オミックス解析センターは2015年4月に設立され、オミックス解析推進室、ゲノム系解析室、プロテオーム系解析室、統合オミックス情報解析室の4室体制で研究活動を開始した。2019年4月の国循センターの改組に伴い、創薬オミックス解析センターはバイオバンク・循環器病統合情報センターとともにオープンイノベーションセンターの傘下に入った。同4月、蒔田センター長が赴任し、同5月、創薬オミックス解析センターは藤白台から健都に移転した。

創薬オミックス解析センターは、循環器疾患により引き起こされる組織、細胞、体液中の生体分子の変化や変動を、ゲノム・エピゲノム・トランスクリプトーム・プロテオームのレベルで網羅的・高精度に測定（多層オミックス解析）する。蓄積された生体分子情報に基づいて、1)疾患発症に関わる分子機序を明らかにし、2)疾患や病態・予後を診断・評価する方法を開発し、3)創薬標的となる分子を発見し医薬品開発に応用し、4)これらを用いて個別化医療の実現に貢献することを目標としている。創薬オミックス解析センターの研究概要は以下のとおりである。

1. ブルガダ症候群における突然死の遺伝的リスクの解明
   ブルガダ症候群(BrS)における突然死のリスク遺伝子を解析するために、パッチクランプを用いた機能解析と全エクソン解析を行い、SCN5Aの機能低下型変異が単一遺伝子疾患としての唯一の遺伝的リスクであることを解明した(Ishikawa et al. Eur Heart J 2021)。また臨床的意義が不明のイオンチャネル遺伝子のバリエーションをハイスループットに機能スクリーニングするシステムをAMED研究費で開発した。さらに、BrSの予後に関わる多因子疾患要素を解析するため、オールジャパンで集積した日本人BrS 940人と対照1,634人でゲノムワイド関連解析(GWAS)を行い、突然死と関連する3個の多型を同定した。その一部は欧州人でも検証された。

2. J波症候群の新規原因遺伝子とin vivoモデルでの解析
   心電図J波と心室細動を特徴とする原因不明の心臓突然死「J波症候群」の新規原因遺伝子として、2つのトランスポータ遺伝子を同定した。その一つは心筋Na/Ca交換体の機能低下をきたす変異で、CRISPR/Cas9でミスセンス変異を導入したノックインマウスは、心筋の電気刺激によって心室頻拍が誘発された。現在フランスINSERMとの共同研究論文を執筆中である。

3. 遺伝性不整脈における新規疾患範疇の同定
   タイチンはサルコメアを構成する巨大蛋白で、その遺伝子変異は拡張型心筋症の最多の原因である。しかし進行性心臓伝導障害をきたす大家系にタイチンのスプライシング異常を見出し、タイチンの遺伝子変異のもたらす臨床的多様性を証明した。染色体4q25領域のゲノム欠失が、種々の心奇形を伴う新たな家族性洞不全症候群の原因であることを解明し、フランスINSERMと共同研究論文を執筆中である。

4. 重症心筋症の多層オミックス解析
   移植医療部との共同研究「心筋症、心筋炎及び心臓移植後患者を対象とした多層オミックス解析を用いた病態解明と予防・治療法開発に関する研究」が6月に承認され、心臓移植の対象となる重症心筋症60例について、174遺伝子のターゲットエクソン解析を行った。また、極微臨床試料を用いた多層オミックス解析手法を開発し、RNA-seq解析を用いた、心臓移植後の心内膜生検のFFPE薄切切片1枚から拒絶反応特異的な遺伝子発現変動の検出が可能になった。これについて、現在、移植医療部と共同研究論文を執筆中である。プロテオーム解析では、FFPE薄切切片1枚から病態を反映したタンパク質量の変動を捉えることに成功した。

5. 心不全に関与する、エピジェネティック因子の機能解析
   心筋細胞の加齢・老化に伴う遺伝子発現・エピジェネティック変動を解明するために、高感度質量分析計による解析を行い、特定のエピジェネティクス因子と結合するタンパク質候補を選抜した。また、加齢・老化に伴うヒストン修飾の変動を解明するために、質量分析計によるヒストン修飾定量解析を開始した。

6. 乳児特発性僧帽弁腱索断裂の原因究明
   乳児特発性僧帽弁腱索断裂は、生来健康であった乳児に、数日の感冒様症状に引き続き、突然に僧帽弁の腱索が断裂し、急速に呼吸循環不全に陥る疾患である。適切な診断・治療がなされないと短期的には死に至る本疾患の原因究明を、網羅的なトランスクリプトーム解析を用いて行った。解析の結果、特定ウィルスの感染が疑われたため、超高感度in situ hybridization法を用いて、患者組織におけるウィルスの感染を確認した。本研究成果は、日本小児循環器学会にて報告した。

7. 加齢に伴う高血圧・血流障害の原因タンパク質の解明
   加齢が引き起こす高血圧や脳の血流障害は、循環器疾患や神経変性疾患などの主要なリスクファクターであるが、実際に血管で起こっている分子レベルの変化はよく知られていない。加齢により起こる全抹消抵抗の増加や高血圧の原因を探るため、3、14カ月齢のマウスから腸間膜動脈抵抗血管と中大脳動脈を採取し、その構成タンパク質を高感度質量分析計により網羅的に分析した。加齢により変化するタンパク質群とその機能について情報解析をすすめ、RhoA/Rho-kinase pathwayのタンパク質や、細胞骨格タンパク質、細胞内輸送タンパク質など複数のタンパク質の変動が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。本研究成果は”Mechanisms of Ageing and Development”誌に受理された。

1. Kozek K, Wada Y, Sala L, Denjoy I, Egly C, O'Neill MJ, Aiba T, Shimizu W, Makita N, Ishikawa T, Crotti L, Spazzolini C, Kotta MC, Dagradi F, Castelletti S, Pedrazzini M, Gnecchi M, Leenhardt A, Salem JE, Ohno S, Zuo Y, Glazer AM, Mosley JD, Roden DM, Knollmann BC, Blume JD, Extramiana F, Schwartz PJ, Horie M, Kroncke BM. Estimating the Posttest Probability of Long QT Syndrome Diagnosis for Rare KCNH2 Variants. Circulation: Genomic and Precision Medicine. 14, 495-505, 2021.
2. Ishikawa T, Kimoto H, Mishima H, Yamagata K, Ogata S, Aizawa Y, Hayashi K, Morita H, Nakajima T, Nakano Y, Nagase S, Murakoshi N, Kowase S, Ohkubo K, Aiba T, Morimoto S, Ohno S, Kamakura S, Nogami A, Takagi M, Karakachoff M, Dina C, Schott JJ, Yoshiura KI, Horie M, Shimizu W, Nishimura K, Kusano K, Makita N. Functionally validated SCN5A variants allow interpretation of pathogenicity and prediction of lethal events in Brugada syndrome. European Heart Journal. 42, 2854-2863, 2021.
3. Rabaglino MB, Wakabayashi M, Pearson JT, Jensen LJ. Effect of age on the vascular proteome in middle cerebral arteries and mesenteric resistance arteries in mice. Mechanisms of Ageing and Development. 200, 111594, 2021.
4. Kawano H, Kawamura K, Kohno M, Ishijima M, Fukae S, Ishikawa T, Makita N, Maemura K. Pathological findings of myocardium in a patient with cardiac conduction defect associated with an SCN5A mutation. Medical Molecular Morphology. 54, 259-264, 2021.
5. Masaki T, Okazawa M, Asano R, Inagaki T, Ishibashi T, Yamagishi A, Umeki-Mizushima S, Nishimura M, Manabe Y, Ishibashi-Ueda H, Shirai M, Tsuchimochi H, Pearson JT, Kumanogoh A, Sakata Y, Ogo T, Kishimoto T, Nakaoka Y. Aryl hydrocarbon receptor is essential for the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 118, e2023899118, 2021.
6. Yuizumi N, Harada Y, Kuniya T, Sunabori T, Koike M, Wakabayashi M, Ishihama Y, Suzuki Y, Kawaguchi D, Gotoh Y. Maintenance of neural stem-progenitor cells by the lysosomal biosynthesis regulators TFEB and TFE3 in the embryonic mouse telencephalon. Stem Cells. 39, 929-944, 2021.
7. Walsh R, Lahrouchi N, Tadros R, Kyndt F, Glinge C, Postema PG, Amin AS, Nannenberg EA, Ware JS, Whiffin N, Mazzarotto F, Škorić-Milosavljević D, Krijger C, Arbelo E, Babuty D, Barajas-Martinez H, Beckmann BM, Bézieau S, Bos JM, Breckpot J, Campuzano O, Castelletti S, Celen C, Clauss S, Corveleyn A, Crotti L, Dagradi F, de Asmundis C, Denjoy I, Dittmann S, Ellinor PT, Ortuño CG, Giustetto C, Gourraud JB, Hazeki D, Horie M, Ishikawa T, Itoh H, Kaneko Y, Kanters JK, Kimoto H, Kotta MC, Krapels IPC, Kurabayashi M, Lazarte J, Leenhardt A, Loeys BL, Lundin C, Makiyama T, Mansourati J, Martins RP, Mazzanti A, Mörner S, Napolitano C, Ohkubo K, Papadakis M, Rudic B, Molina MS, Sacher F, Sahin H, Sarquella-Brugada G, Sebastiano R, Sharma S, Sheppard MN, Shimamoto K, Shoemaker MB, Stallmeyer B, Steinfurt J, Tanaka Y, Tester DJ, Usuda K, van der Zwaag PA, Van Dooren S, Van Laer L, Winbo A, Winkel BG, Yamagata K, Zumhagen S, Volders PGA, Lubitz SA, Antzelevitch C, Platonov PG, Odening KE, Roden DM, Roberts JD, Skinner JR, Tfelt-Hansen J, van den Berg MP, Olesen MS, Lambiase PD, Borggrefe M, Hayashi K, Rydberg A, Nakajima T, Yoshinaga M, Saenen JB, Kääb S, Brugada P, Robyns T, Giachino DF, Ackerman MJ, Brugada R, Brugada J, Gimeno JR, Hasdemir C, Guicheney P, Priori SG, Schulze-Bahr E, Makita N, Schwartz PJ, Shimizu W, Aiba T, Schott JJ, Redon R, Ohno S, Probst V; Nantes Referral Center for inherited cardiac arrhythmia, Behr ER, Barc J, Bezzina CR. Enhancing rare variant interpretation in inherited arrhythmias through quantitative analysis of consortium disease cohorts and population controls. Genetics in Medicine. 23, 47-58, 2021.
8. Suzuki H, Horie M, Ozawa J, Sumitomo N, Ohno S, Hoshino K, Ehara E, Takahashi K, Maeda Y, Yoshinaga M, Tateno S, Takagi J, Doi S, Hoshina S, Sato I, Ishikawa T, Makita N, Chinushi M, Akazawa K, Nagashima M. Novel electrocardiographic criteria for short QT syndrome in children and adolescents. EP Europace. 23, 2029-2038, 2021.
9. Seya D, Ihara D, Shirai M, Kawamura T, Watanabe Y, Nakagawa O. A role of Hey2 transcription factor for right ventricle development through regulation of Tbx2-Mycn pathway during cardiac morphogenesis. Development, Growth & Differentiation. 63, 82-92, 2021.
10. Min KD, Asakura M, Shirai M, Yamazaki S, Ito S, Fu HY, Asanuma H, Asano Y, Minamino T, Takashima S, Kitakaze M. ASB2 is a novel E3 ligase of SMAD9 required for cardiogenesis. Scientific Reports. 11, 23056, 2021.
11. Kobayashi Y, Watanabe S, Ong ALC, Shirai M, Yamashiro C, Ogata T, Higashijima F, Yoshimoto T, Hayano T, Asai Y, Sasai N, Kimura K. Early manifestations and differential gene expression associated with photoreceptor degeneration in Prominin-1-deficient retina. Disease Models & Mechanisms. 14, dmm048962, 2021.