病態代謝部
研究活動の概要

　病態代謝部においては循環器疾患の克服を目的として、重篤な循環器疾患発症の基礎となる脂質代謝異常およびその結果である動脈硬化症の発症機序や病態生理を解明し、有効な診断法・治療法の開発に関わる研究を、循環器および代謝内科学、分子生物学、材料工学、薬学、生化学、細胞生物学などの知識・技術を用いて実施している。人事では、部長であった斯波真理子が2020年3月末に定年退任後、分子病態部の非常勤職員に異動したほか、堀美香室長が同年6月末に退職（名古屋大学へ）、松木恒太上級研究員が9月末に退職（弘前大学へ）、小倉正恒室長が2021年4月末に退職（千葉大学へ）した。2020年4月から2022年1月末まで分子病態部の小亀部長が併任部長を務め、現在は研究所長が当部長を併任している。

　病態代謝部では、若年性冠動脈疾患を高率に合併する遺伝性脂質代謝異常症である家族性高コレステロール血症(FH)の臨床研究とそれに基づく診療指針の作成を行ってきた。FH及びFH疑いに対する遺伝子解析は1500例を超え、金沢大学と共同でわが国のFH診断におけるアキレス腱厚の新たなカットオフ値の設定を行った(J Atheroscler Thromb, 2021)。また超音波エラストグラフィによるアキレス腱の軟らかさの測定がFH診断に役立つことを報告した(JACC Cardiovasc Imag, 2021)。さらに当センター心臓血管内科と共同でLDLR・PCSK9遺伝子のダブルヘテロ変異を有する患者では、LDL-コレステロール値は管理されているにもかかわらず予後不良であること、さらに生涯リスクが極めて高いことを報告した(JAHA, 2021)。

2021年の主な研究成果
  1. 家族性高コレステロール血症(FH)の臨床研究-遺伝子解析等による重症度解析-
    　本年度は、FH診断における現行診断基準のアキレス腱肥厚のカットオフ値（男女とも9 mm以上）の感度が低いという課題を克服するため、金沢大学と国循の遺伝子診断されたFHのデータをもとに新たなカットオフ値（男性8.0 mm、女性7.5 mm）を設定した(J Atheroscler Thromb, 2021)。当部では、FH遺伝子変異による冠動脈疾患の層別化を目的とし、多方面から解析を実施している。当院の心臓血管内科との共同研究で、国際学会が定める「重症FH」の概念に当てはまる患者の頻度や心血管リスクを明らかにした(JACC Asia, 2021)。またLDLR・PCSK9遺伝子のダブルヘテロ変異を有する患者では、LDL-コレステロール値は管理されているにもかかわらず予後不良であること、さらに生涯リスクが極めて高いことを報告した(JAHA, 2021)。

  2. 超音波を用いたFHのアキレス腱評価に関する臨床研究
    　FHにおいては、アキレス腱肥厚は良く知られているが、わが国ではX線軟線撮影法による厚さの定量化が従来実施されてきた。しかし、一般医家にとってX線撮影は設備や撮影条件の煩雑さからハードルが高く、FHの診断率の増加の障害となっていた。病態代謝部では超音波法を用いたアキレス腱の厚さの測定法を標準化し、FHの診断カットオフ値を設定してきた。今年度は超音波エラストグラフィによりその軟らかさについて検討を行い、厚さに軟らかさを加えることで、より診断の感度が上がることを明らかにした(JACC Cardiovasc Imaging, 2021)。

  3. 循環器疾患関連タンパク質の構造生理学的研究
    　ADAMプロテアーゼは約200アミノ酸残基からなるプロドメイン(PD)が結合した不活性型として発現し、細胞膜上でPDが外れ、活性型プロテアーゼとして、様々な膜タンパク質の切断遊離に関与する。PDの結晶構造を基にした変異体解析により、PD解離による分子活性化機構とPDによる阻害機構の解明を進めている。

研究業績
  1. Ogura M, Toyoda Y, Sakiyama M, Kawamura Y, Nakayama A, Yamanashi Y, Takada T, Shimizu S, Higashino T, Nakajima M, Naito M, Hishida A, Kawai S, Okada R, Sasaki M, Ayaori M, Suzuki H, Takata K, Ikewaki K, Harada-Shiba M, Shinomiya N, Matsuo H. Increase of serum uric acid levels associated with APOE epsilon 2 haplotype: a clinico-genetic investigation and in vivo approach. Human Cell. 34, 1727-1733, 2021.
  2. Doi T, Hori M, Harada-Shiba M, Kataoka Y, Onozuka D, Nishimura K, Nishikawa R, Tsuda K, Ogura M, Son C, Miyamoto Y, Noguchi T, Shimokawa H, Yasuda S. Patients With LDLR and PCSK9 Gene Variants Experienced Higher Incidence of Cardiovascular Outcomes in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. Journal of the American Heart Association. 10, e018263, 2021.
  3. Kuyama N, Kataoka Y, Takegami M, Nishimura K, Harada-Shiba M, Hori M, Ogura M, Otsuka F, Asaumi Y, Noguchi T, Tsujita K, Yasuda S. Circulating Mature PCSK9 Level Predicts Diminished Response to Statin Therapy. Journal of the American Heart Association. 10, e019525, 2021.
  4. Michikura M, Ogura M, Hori M, Furuta K, Hosoda K, Harada-Shiba M. Achilles Tendon Softness as a New Tool for Diagnosing Familial Hypercholesterolemia. JACC: Cardiovascular Imaging. 14, 1483-1485, 2021.
  5. Nohara A, Tada H, Ogura M, Okazaki S, Ono K, Shimano H, Daida H, Dobashi K, Hayashi T, Hori M, Matsuki K, Minamino T, Yokoyama S, Harada-Shiba M. Homozygous Familial Hypercholesterolemia. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. 28, 665-678, 2021.
  6. Kuroda M, Bujo H, Yokote K, Murano T, Yamaguchi T, Ogura M, Ikewaki K, Koseki M, Takeuchi Y, Nakatsuka A, Hori M, Matsuki K, Miida T, Yokoyama S, Wada J, Harada-Shiba M. Current Status of Familial LCAT Deficiency in Japan. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. 28, 679-691, 2021.
  7. Tada H, Nomura A, Ogura M, Ikewaki K, Ishigaki Y, Inagaki K, Tsukamoto K, Dobashi K, Nakamura K, Hori M, Matsuki K, Yamashita S, Yokoyama S, Kawashiri MA, Harada-Shiba M. Diagnosis and Management of Sitosterolemia 2021. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. 28, 791-801, 2021.
  8. Koseki M, Yamashita S, Ogura M, Ishigaki Y, Ono K, Tsukamoto K, Hori M, Matsuki K, Yokoyama S, Harada-Shiba M. Current Diagnosis and Management of Tangier Disease. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. 28, 802-810, 2021.
  9. Okazaki H, Gotoda T, Ogura M, Ishibashi S, Inagaki K, Daida H, Hayashi T, Hori M, Masuda D, Matsuki K, Yokoyama S, Harada-Shiba M. Current Diagnosis and Management of Primary Chylomicronemia. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. 28, 883-904, 2021.
  10. Koyama S, Sekijima Y, Ogura M, Hori M, Matsuki K, Miida T, Harada-Shiba M. Cerebrotendinous Xanthomatosis: Molecular Pathogenesis, Clinical Spectrum, Diagnosis, and Disease-Modifying Treatments. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. 28, 905-925, 2021.
  11. Takahashi M, Okazaki H, Ohashi K, Ogura M, Ishibashi S, Okazaki S, Hirayama S, Hori M, Matsuki K, Yokoyama S, Harada-Shiba M. Current Diagnosis and Management of Abetalipoproteinemia. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. 28, 1009-1019, 2021.
  12. Ogura M. Unresolved Issues Regarding Proper Intake of Omega-3 Fatty Acids. Circulation Journal. 85, 1754-1755, 2021.
  13. Ishii T, Ogura M, Nakamori H, Hori M, Harada-Shiba M, Tamura K, Oyama K. Switching from lipoprotein apheresis to evolocumab in FH siblings on hemodialysis: case reports and discussion. CEN Case Reports. 10, 592-597, 2021.
  14. 小倉 正恒. 脂質異常症の問診・身体所見と臨床検査. 日本医師会雑誌. 150, S275-S276, 2021.