血管生理学部
研究活動の概要

　血管生理学部では、炎症・血管新生に関連する増殖因子・サイトカインシグナルに焦点を当てて、循環器疾患の病態解明と新規の診断法・治療法の開発を目指して研究を進めている。

　現在の研究テーマは以下の1～6の6つである。

  1. 肺高血圧症の炎症シグナルによる病態形成機構の解明と治療法開発
    　肺高血圧症モデルマウスで軽中等症モデル（低酸素誘発性肺高血圧症モデル）の系で、炎症性サイトカインのIL-6/Th17細胞/IL-21のシグナル軸が肺動脈平滑筋細胞の増殖を促進して、肺高血圧の血管リモデリングが誘導することを報告した（Proc Natl Acad Sci U S A. 112: E2677-86, 2015）。重症肺高血圧症モデル動物であるSugen5416/Hypoxiaラットの系でTh17細胞の分化誘導に重要な転写因子アリルハイドロカーボン受容体(Aryl hydrocarbon receptor; AHR)に焦点を当てて、AHRが肺高血圧症病態の重症化に重要な役割を担うことを、ヒト肺動脈性肺高血圧症(PAH)患者検体での解析とAHRノックアウトラット作製と解析を通じて解明した（Masaki, Okazawa et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 118(11): e2023899118, 2021）。この研究の中でヒトPAH患者の血清中のAHRアゴニスト活性がPAH患者の予後にも相関する可能性とAHR阻害によるPAHに対する新しい治療法開発に繋がる可能性が見いだされて、2021年度からAMED難治性疾患実用化研究事業Step0（2021～2023年度）の助成を頂いている。
    　また、IL-6欠損ラットを用いた解析とgp130の各種細胞特異的欠損マウスを用いた解析からIL-6によるPAH病態形成においてはCD4陽性細胞シグナルが最も重要であることを見出して現在投稿準備中である。
    　IL-21特異的核酸医薬（アプタマー）によるIL-21阻害でのPAH治療法開発に関する研究もリボミック社との共同研究でAMED難治性疾患実用化研究事業Step1（2020～2022年度）助成の下で進めている。以上のように、肺高血圧症重症化とIL-6/Th17細胞/IL-21シグナル軸、AHRシグナル軸との関連性に焦点を当てて、PAH病態形成機構の解明を進めている。

  2. 難治性高安動脈炎に対する新しい治療法の開発
    　ステロイド治療抵抗性を示す高安動脈炎に対して抗IL-6受容体抗体トシリズマブ(tocilizumab; TCZ)の有効性、安全性をこれまでパイロット試験と治験（TAKT試験：二重盲検並行群間比較試験）の結果を報告して来た（Nakaoka et al. Int Heart J. 54, 406-411, 2013; Nakaoka et al. Ann Rheum Dis. 2018; 77: 348-354; Nakaoka et al. Rheumatology (Oxford). 2020 Sep 1;59(9):2427-2434）。これらの結果を踏まえて、2017年8月に厚生労働省よりTCZは高安動脈炎に対して保険適応の追加承認がなされた。TCZ治療抵抗性の高安動脈炎、巨細胞性動脈炎に対する治療をいかに進めるかは、喫緊の課題であり、新しい治療薬開発も望まれている。また、大型血管炎患者の治療抵抗性患者の層別化に繋がる新規のバイオマーカー探索・同定も非常に重要であり、現在我々は新規バイオマーカーの探索を進めている。

  3. angiopoietin-1(Ang1)による血管恒常性維持、血管新生の分子機構の解明
    　心筋細胞の分泌する血管内皮増殖(保護)因子の1つであるangiopoietin-1(Ang1)が胎生期での冠静脈発生に必須であること、心房形成に必須であることを以前に報告した（Arita, Nakaoka et al. Nat Commun. 2014 Jul 29; 5: 4552; Kim KH, Nakaoka Y, et al. Cell Reports. 23, 2455-2466, May 22, 2018）。現在、血管周皮細胞由来Ang1による血管恒常性維持との関連性を検討している。

  4. 心・血管病病態における腸内細菌叢、口内細菌叢の役割解明
    　我々は、①肺高血圧症（肺循環科との共同研究）、②大型血管炎（阪大免疫内科との共同研究）などの難治性血管病、③脳卒中（脳神経内科との共同研究）、④心不全（心不全科との共同研究）のような生活習慣病を背景とする循環器疾患を対象として、腸内細菌叢と口内細菌叢の網羅的解析を進めている。現在、①に対してはAMED難治性疾患実用化研究事業・病態解明（2019～2021年度）、③に対してAMED循環器疾患・糖尿病等生活習慣病対策実用化研究事業（2020～2022年度）の助成を受給して研究を遂行中である。

  5. 大型血管炎におけるバイオマーカー探索と治療アルゴリズムの研究
    　中岡は厚生労働省政策班「難治性血管炎の医療水準・患者QOLに資する研究班」で大型血管炎臨床分科会長を務めており、大型血管炎で前向き・後ろ向きコホート研究を現在進めて、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎、バージャー病の重症度分類、臨床個人調査票、難病情報センターのHP情報の掲載内容のUpdateに繋がる臨床データの集積を進めている。

  6. 小児（若年者）の特性に着目した循環器病態の解明（森雅樹室長）
    　小児（若年者）の特性を反映する病態関連分子を新規に同定して機能解析を通じて、循環器病や小児疾患の病態解明につなげることを目標に研究を進めている。

2021年の主な研究成果

  1. 重症肺高血圧症モデル動物であるSugen5416/Hypoxiaラットの系でTh17細胞の分化誘導に重要な転写因子アリルハイドロカーボン受容体(Aryl hydrocarbon receptor; AHR)に焦点を当てて、AHRが肺高血圧症病態の重症化に重要な役割を担うことを、ヒト肺動脈性肺高血圧症(PAH)患者検体での解析とAHRノックアウトラット作製・解析を通じて明らかにした（Masaki, Okazawa et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 118(11): e2023899118, 2021）。この研究でヒトPAH患者の血清中のAHRアゴニスト活性がPAH患者の予後にも相関する可能性とAHR阻害によるPAHに対する新しい治療法開発に繋がる可能性が見いだされ、2021年度よりAMED難治性疾患実用化研究事業Step0（2021～2023年度）の助成を受給している。また、IL-6欠損ラットを用いた解析とgp130の各種細胞特異的欠損マウスを用いた解析からIL-6によるPAH病態形成においてはCD4陽性細胞シグナルが最も重要であることを見出して現在投稿中である。さらに、IL-6の転写後調節に関わるRNaseのRegnase-1のPAH病態形成における機能解析結果も現在論文投稿中である。

  2. TAKT試験の事後解析でTCZ治療下での造影CT検査の画像検査データを中央で3名の放射線科医により、22の動脈毎に壁肥厚、狭窄/閉塞、拡大/瘤、造影効果の評価をべースライン、48週後、96週後で判定してもらい、各種臨床データと相関を検討した。TCZ治療下では約80～90％の患者で狭窄/閉塞、拡大/瘤、造影効果の悪化は見られなかったが、壁肥厚では新規病変の出現が28％に観察されて、新規の壁肥厚病変の出現患者では治療抵抗性の経過をたどり狭窄/閉塞、拡大/瘤などの病変が出現する可能性を念頭にいれて診療にあたる必要性を報告した（Nakaoka et al. Rheumatology (Oxford). 2021 Sep 16: keab684.）。

  3. 巨細胞性動脈炎(GCA)の後ろ向きコホート研究で、大型血管炎の病態を有するGCAは有さないGCAより治療アウトカムが不良であることを報告したが（Sugihara Nakaoka et al. Arthritis Res Ther. 2020 Apr 7;22(1):72.）、更にそのサブ解析結果について現在論文投稿中である(Sugihara Nakaoka et al. submitted）。また、上記政策班の大型血管炎臨床分科会メンバーで、大型血管炎の治療アルゴリズム、寛解基準の策定を対面会議、Delphi法を用いた合意形成をはかる方法で進めて、高安動脈炎に対する治療アルゴリズム(T2T)と寛解基準を報告した（Sugihara Nakaoka et al. Mod Rheumatol. 2021 Nov 27:roab081. doi: 10.1093/mr/roab081.）。

  4. 神経の遊走や生存に関わる遺伝子でてんかん性脳症に関係する遺伝子Tbcd24に着目して解析して、Tbcd24は新規の細胞内構造体であるCytophidiaを形成して若年での神経細胞機能に関わることを報告した（Morimune, Mori et al. PLosOne. 2021 Apr 22;16(4):e0248517.）。

研究業績
  1. Inagaki T, Pearson JT, Tsuchimochi H, Schwenke DO, Saito S, Higuchi T, Masaki T, Umetani K, Shirai M, Nakaoka Y. Evaluation of right coronary vascular dysfunction in severe pulmonary hypertensive rats using synchrotron radiation microangiography. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 320, H1021-H1036, 2021.
  2. Harada Y, Tanaka T, Arai Y, Isomoto Y, Nakano A, Nakao S, Urasaki A, Watanabe Y, Kawamura T, Nakagawa O. ETS-dependent enhancers for endothelial-specific expression of serum/glucocorticoid-regulated kinase 1 during mouse embryo development. Genes to Cells. 26, 611-626, 2021.
  3. Amioka N, Nakamura K, Kimura T, Ohta-Ogo K, Tanaka T, Toji T, Akagi S, Nakagawa K, Toh N, Yoshida M, Miyoshi T, Nishii N, Watanabe A, Asano R, Ogo T, Nakaoka Y, Morita H, Yanai H, Ito H. Pathological and clinical effects of interleukin-6 on human myocarditis. Journal of Cardiology. 78, 157-165, 2021.
  4. Tonomura S, Gyanwali B. Cerebral microbleeds in vascular dementia from clinical aspects to host-microbial interaction. Neurochemistry International. 148, 105073, 2021.
  5. Morimune T, Tano A, Tanaka Y, Yukiue H, Yamamoto T, Tooyama I, Maruo Y, Nishimura M, Mori M. Gm14230 controls Tbc1d24 cytoophidia and neuronal cellular juvenescence. PLOS ONE. 16, e0248517, 2021.
  6. Masaki T, Okazawa M, Asano R, Inagaki T, Ishibashi T, Yamagishi A, Umeki-Mizushima S, Nishimura M, Manabe Y, Ishibashi-Ueda H, Shirai M, Tsuchimochi H, Pearson JT, Kumanogoh A, Sakata Y, Ogo T, Kishimoto T, Nakaoka Y. Aryl hydrocarbon receptor is essential for the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 118, e2023899118, 2021.
  7. Shingai Y, Yokota T, Okuzaki D, Sudo T, Ishibashi T, Doi Y, Ueda T, Ozawa T, Nakai R, Tanimura A, Ichii M, Shibayanna H, Kanakura Y, Hosen N. Autonomous TGFβ signaling induces phenotypic variation in human acute myeloid leukemia. Stem Cells. 39, 723-736, 2021.
  8. 殿村 修一, 猪原 匡史. 脳卒中と口腔内細菌叢. 腸内細菌生物叢最前線　健康・疾病の制御システムを理解する. 2021.
  9. 中岡 良和. 大型血管炎による心血管系の臓器障害. 診断と治療. 109, 1361-1365, 2021.
  10. 中岡 良和, 石橋 知彦. 血管炎とサイトカインストームの関連性. 実験医学. 39, 546-551, 2021.
  11. 中岡 良和. 高安動脈炎. 食品免疫学事典. 190-191, 2021.
  12. 中岡 良和. 高安動脈炎. 臨床循環器病学. 294-298, 2021.
  13. 中岡 良和. 血管炎の概念・定義、線維筋性異形成、膝窩動脈捕捉症候群. 臨床循環器病学. 311-314, 2021.
  14. 中岡 良和. 高安動脈炎. 循環器病疾患最新の治療2022-2023. 301-304, 2021.