分子生理部
研究活動の概要

　細胞分化・増殖・移動などの異なる生命現象の正しい組み合わせにより、複数の起源を有する前駆細胞群から心臓・血管の発生・形態形成が行われ、胎生期から出生後へと継続して機能するシステムが構築されるメカニズムは非常に複雑です。心血管発生・形態形成において働く分子機構は、その破綻が先天性心血管疾患・遺伝性血管病などの循環器難病の発症に直結するのみならず、成人の循環器疾患・脳血管疾患においても重要な意義を有します。また、血管機能異常や病的血管新生は、癌・認知症など、循環器疾患以外の多様な病態にも深く関与しています。

　この見地より、分子生理部では心臓と血管の発生・形態形成・成熟機能獲得に働く分子メカニズムの研究を行っています。特に、発生期において心血管系に発現する転写調節因子やシグナル伝達因子に焦点を当て、遺伝子組換え病態モデルの解析と細胞生物学・生化学・分子生物学的実験を組み合わせることによって研究を進めています。

　国立高度専門医療研究センターの一員として、脳卒中・循環器病対策基本法、成育医療等基本法、難病法などの対象となる先天性あるいは遺伝性の心血管疾患、成人の循環器・脳血管疾患に対する実験医学研究を推進するとともに、心血管系の基礎医学研究を担う次世代研究者の育成にも注力しています。

2021年の主な研究成果

　Notchシグナル伝達系は心臓・血管発生制御の根幹の一つであり、その異常はAlagille症候群・CADASILをはじめとするヒト心血管疾患の原因となりますが、私たちが同定したNotchシグナル下流転写調節因子Heyファミリーは心血管発生と成熟機能に必須の役割を有し、ヒト先天性心血管疾患の病態でも重要であると想定されています。本年度研究において組織特異的conditionalノックアウトマウスの解析を進め、Hey2遺伝子の右心室形成における意義が重要であることを報告しました。

　また、昨年度までに同定したHey2エンハンサーを用いたトランスジェニックマウス解析やゲノム組換え細胞系譜解析とSingle Cell RNA-sequencingなどの網羅的解析を組み合わせ、心臓形態形成以前の発生時期においてこれまでで最も特異的な心室筋特異的前駆細胞の同定に成功しました。これらの研究は心筋細胞分化や心臓形態形成の分子メカニズムや先天性心血管疾患の病因の解明に寄与するとともに、今後の分子生物学的実験ツールとしても重要と考えます。

　一方、Bone Morphogenetic Protein（BMP）をリガンドとするALK1（ACVRL1）受容体系は遺伝性出血性末梢血管拡張症（オスラー病）や肺動脈性肺高血圧症（PAH）の病因・病態に深く関与する重要なシグナル伝達機構です。本年度研究において、新しく同定したALK1シグナル下流遺伝子であるSgk1やTmem100の転写調節エンハンサーを介した発現制御機構を報告するとともに、オスラー病やPAHの病因となる患者ACVRL1遺伝子変異によるシグナル伝達異常についても検討を進めています。さらに、遺伝子組換えマウスに加えて小型魚類の血管形成異常解析系も導入し、新しい基礎医学・生物学的知見の獲得にも努めています。

研究業績
  1. Seya D, Ihara D, Shirai M, Kawamura T, Watanabe Y, Nakagawa O. A role of Hey2 transcription factor for right ventricle development through regulation of Tbx2-Mycn pathway during cardiac morphogenesis. Development, Growth & Differentiation. 63, 82-92, 2021.
  2. Harada Y, Tanaka T, Arai Y, Isomoto Y, Nakano A, Nakao S, Urasaki A, Watanabe Y, Kawamura T, Nakagawa O. ETS-dependent enhancers for endothelial-specific expression of serum/glucocorticoid-regulated kinase 1 during mouse embryo development. Genes to Cells. 26, 611-626, 2021.
  3. Kinugasa-Katayama Y, Watanabe Y, Hisamitsu T, Arima Y, Liu NM, Tomimatsu A, Harada Y, Arai Y, Urasaki A, Kawamura T, Saito Y, Nakagawa O. Tmem100-BAC-EGFP mice to selectively mark and purify embryonic endothelial cells of large caliber arteries in mid-gestational vascular formation. Genesis. 59, e23416, 2021.
  4. Seya D, Xu YQ, Mukunoki T, Tsujita K, Nakagawa O, Arima Y. Sample Preparation for Computed Tomography-based Three-dimensional Visualization of Murine Hind-limb Vessels. JoVE-Journal of Visualized Experiments. 176, e63009, 2021.