ヒトは30億塩基対からなるゲノムによって、その遺伝的背景が決まっています。そして、そのゲノムのほんの一部の変化によって、多くの遺伝性疾患は発症します。分子生物学部では、単一遺伝子の変異によって発症すると考えられている遺伝性不整脈や心筋症などの遺伝性循環器疾患について、次世代シークエンサー等の機器を用いて、その遺伝的な原因を明らかにします。そして遺伝的背景生じる疾患発症へのメカニズムを電気生理学的、生化学的手法を用いて明らかにし、そこで得られた知見を元に、有効な治療薬の開発に結びつけていきます。また単一遺伝子によって発症する疾患のみならず、ゲノムワイド関連解析などの手法を用い、弱い作用を持つ遺伝子多型の違いによって、どのように循環器疾患発症リスクが異なっているのか、解析を進めていきます。そして個々人に応じた医療、いわゆるPrecision Medicineの実践を目指します。さらにセンター内における疾患モデル動物作成の支援を行っています。

1. バイオバンク登録肥大型心筋症（HCM）患者の全エクソン解析を実施
   HCMは罹患頻度が500人に1人程度と、最も頻度の高い遺伝性循環器疾患であるが、遺伝型と表現型との関連は明らかにされていない。また拡張相へ移行する重症例との鑑別法も確立されていない。我々はバイオバンクに登録されている108名のHCM患者（48名が拡張相に移行）の全エクソン解析を実施した。拡張相に移行している患者は低年齢発症でMYH7変異保持者の多いことが明らかになった。


2. short read型次世代シークエンサーでは同定困難であったゲノムDNA構造異常を同定するため、1分子シークエンサーであるナノポアシークエンサーでの解析を開始
   一般的な次世代シークエンサーは300bp程度までの配列しか一度に解析することができないため、short read sequencerと呼ばれる。この場合、繰り返し配列や大規模なゲノム構造異常については、同定することができない。最近開発された1分子シークエンサーであるナノポアシークエンサーは、数万塩基を連続して解析することができる。我々はこのナノポア―シークエンサーを用いて、ゲノム構造異常が疑われていた症例について、大規模なDNA欠損とbreak pointの同定に成功した。今後、short read sequencerでは変異が同定されなかった症例について、ゲノム構造異常の解析を実施する。


3. 洞不全症候群（SSS）の遺伝的背景の解明
   SSSは類縁疾患の心房細動と比較し、リスクとなる遺伝的背景が明らかにされていない。
   そこで国循バイオバク及び全国の不整脈診療施設から登録された3000人のSSS患者についてSNP typingを実施し、これらのデータを集積し、ゲノムワイド関連解析を行い、SSSのリスクアレルを同定する。


4. 不整脈原性右室心筋症の分子メカニズムに基づくエビデンス創出研究
   不整脈原性右室心筋症（ARVC）は右室の変性と右室由来の心室不整脈を特徴とする特発性心筋症であり、主に細胞間接着として機能するデスモゾーム変異を原因とする。日本人に多い2つのDSG2変異（R297C, D499A）のモデルマウスをCRISPR/Cas9システムを用いて作成し、解析を行っている。


5. CRISPR/Cas9システムを導入し、生殖発生工学技術を用いたゲノム編集動物作製法の開発研究を実施
   2013年に開発されたCRISPR/Cas9を取り入れ、これまでに様々な遺伝子に対して変異を導入した疾患モデル動物の開発に成功してきた。それらに資する基盤研究として、生殖細胞を用いた発生工学技術の改良を進めており、今後はラットでもマウスと同程度の遺伝子改変ができるように技術習得と作製法の確立を目指していく。

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