脳神経内科
研究活動の概要

　脳神経内科では、①脳血管障害の病態解明、②診断技術の向上、③治療成績の向上、④後遺症の予防を目指し、基礎・臨床の両面から様々な研究活動に取り組んでおります。
特に治療研究に関しては、脳血管障害に関係する細胞実験（iPS細胞）、げっ歯類モデル、非人類霊長類モデル、臨床研究、医師主導治験というすべてのステージの研究に取り組んでいる、世界でも非常に珍しい研究グループです。国立循環器病研究センター内では、臨床研究に関しては脳血管内科と、基礎研究では研究所と深く連携し、脳血管障害の制圧を目指し、日々の研究に取り組んでおります。

  • 1. 脳血管障害の病態に迫る研究

    • 　脳血管障害の発症は、血管の危険因子のみでは説明できないことが既に明らかになっております。
    脳神経内科では遺伝子や感染、炎症に注目し、脳血管障害の病態の本質に迫る研究に取り組んでいます。

    • (1)若年性脳梗塞患者におけるもやもや病感受性遺伝子多型の解析
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      　若年者の脳血管障害は、高齢者と異なり発症機序が明らかではない場合が多く、適切な治療やリスクの評価が難しい疾患です。若年性脳梗塞についてはこれまでにも遺伝的素因の検討がされてきましたが、いまだ明らかな感受性遺伝子は同定されていません。
      脳神経内科では、もやもや病感受性遺伝子であるRNF213p.R4810K多型に注目し、この遺伝子多型がアジア地域においては、もやもや病と診断されていない若年性脳梗塞患者においても危険因子となっている可能性があると考え、研究を進めています。
      欧米諸国に比べ我が国に、頭蓋内血管狭窄例が多い理由は明らかではありませんでした。
      我々は、NCVCバイオバンクの検体を用い、バイオバンクジャパンや久山町研究・福岡脳卒中レジストリーと共同で、その原因の一つが東アジアのみに見られるもやもや病感受性遺伝子RNF213p.R4810K多型であることを明らかにしました。RNF213血管症と命名した新規の疾患概念を確立し、国際誌上で発表を予定しています。

    • (2)う蝕原性細菌感染と脳卒中（特に脳出血）との関連の解明
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      　大阪大学歯学研究科との共同研究で、う蝕原性細菌（通称、虫歯菌）が脳出血の強い危険因子となることが明らかになりました。高血圧の管理によって減少はしているものの、外国に比べて我が国に依然多いとされる脳出血の予防法開発につなげたいと考えています。
      さらに我が国と同じく脳出血の頻度が多いアフリカ諸国（ケニア，ナイジェリア）や東南アジア諸国（インドネシア，シンガポール）との国際多施設共同研究も進めています。
      上述したRNF213血管症の発症にも感染症が関与する可能性があり、脳卒中の予防法の開発への応用研究を進めています。

  • 2. 脳血管障害の診断の向上を目指す研究

    • 　脳神経内科では、脳血管障害の診断精度の向上、新たな画像診断法の開発を目指し、様々な研究に取り組んでおります。

    • (1)超音波を用いた脳血管障害の新たな診断・治療法の開発
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      　超音波検査は、術者によって検査結果が大きく変動しうる難しい検査ですが、非侵襲的で非常に多くの情報を得ることができるため、脳神経内科では積極的に様々な臨床研究を展開しております。
      首を動かすことで血管が圧迫されて若年性に脳梗塞を起こす症候群としてBow-Hunter症候群という病気が知られており、この症候群を見逃さないようにするための超音波診断のアルゴリズムを国際誌上で発表しました。

      1. 1. 頚動脈不安定プラークの超音波診断

        2. 　動脈硬化による粥状硬化性病変（プラーク）はその進展により血管狭窄を引き起こすだけでなく、破綻によって粥腫や血栓が塞栓となって脳梗塞を引き起こすため、このようなリスクの高いプラークは不安定プラークとよばれています。
        頚動脈エコー検査でプラークが安定したものなのか、不安定で脳梗塞を起こしそうなのかを調べることができれば脳梗塞発症予防に大きく貢献できると考え、我々は超音波造影剤を用いてプラークの不安定性を評価する研究を行っています。プラーク内部の新生血管を描出し、新生血管の多いプラークで脳梗塞発症例が多いことや、通常のエコー検査ではわからないようなごく小さな潰瘍を早期にみつけられることもわかり、さらにプラークの質的診断向上を目指して研究を行っています。

      2. 2. 定常流型補助人工心臓装着患者における経頭蓋ドップラー検査を用いた微小塞栓検出

        3. 　人工心臓装着患者では、血栓ができないように抗凝固療法を行い、塞栓性合併症を予防することが重要です。経頭蓋ドップラー検査は、非侵襲に脳血管へ微小塞栓が飛来しているかどうかを調べることができる検査です。
        これを利用して、脳神経内科は移植部と共同研究を行っております。

    • (2)脳主幹動脈閉塞を予測する病院前脳卒中スケールの開発
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      　脳梗塞が発症してから血管内治療を開始するまでの時間を出来るだけ短縮するために、救急隊が簡便に脳主幹動脈閉塞による脳梗塞を見分けることが出来るFACE2-ADスケールという指標を作成しました。
      今後、脳卒中診療の現場で広く使用されていくことが期待されています。

    • (3)脳梗塞の急性期予後予測

      • 　当院では本邦で、初めて梗塞体積自動計測ソフトウエア（RAPID Software）を用いた急性期脳梗塞の予後予測の研究を行っております。脳梗塞超急性期の梗塞体積を迅速にかつ客観的に測定することで、再開通療法（rt-PA静注療法や血管内治療）の適応を決定することに有益であることを明らかにしました。

    • (4)脳卒中の予後予測研究

      • 　脳卒中急性期に電気生理学的手法や、特殊なMRI撮影方法を用いて患者さんの予後を予測できるアルゴリズムを開発する研究を行っています。その方法を将来の脳卒中の臨床研究のデザインに組み込むことで、より質の高い臨床研究、治療開発研究を目指しています。

  • 3. 脳卒中の治療成績の向上を目指した研究

    • 　rt-PA静注療法、血管内治療法といった脳梗塞急性期治療の進歩により、脳梗塞による死亡率は減少したが、脳梗塞は依然として寝たきりや認知症の主要因であり、更なる治療成績の向上が望まれています。

    • (1)循環器用薬の薬物動態と遺伝子多型に関する臨床研究
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      　近年、DOAC（経口抗凝固薬）として、用量調節が不要な抗血栓薬の使用が可能となってきていますが、実際の血中濃度には個人差があり、それらが予防効果に影響をもたらしている可能性があります。
      また、それらの血中濃度の差が遺伝子多型によって規定されている可能性があります。
      　これらについて、当院薬剤部、検査部の協力のもと、LCMS-8030、GTS-7000（島津製作所）を用いて血中濃度、遺伝子多型を測定し、その関連について検討を行っており、4種類の新規抗凝固薬を服薬中の脳卒中例の血中濃度（トラフ値）を測定した先行研究を現在行い、2021年度脳卒中学会、日本心血管脳卒中学会にて報告しました。中間解析では、新規抗凝固薬の血中濃度には最大7倍程度の個人差があることが判明しています。

    • (2)再開通療法後の頭蓋内出血の予測する危険因子の同定を目指した臨床研究
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      　内頚動脈や中大脳動脈近位部などの前方循環系脳主幹動脈の閉塞を原因とした脳梗塞は、症状が重く、tPA静注療法を行っても再開通が得られにくいことが知られています。近年、このような症例に対して、特定の条件下で、tPA静注療法に加えて、カテーテルを用いた血管内治療を行うことで、tPA静注療法を含めた内科治療に優る有効性を発揮し、後遺症が軽減することが証明されました。当院でも、急性期脳梗塞に対する血管内治療を積極的に行っています。
      一方で、血管内治療における重篤な合併症として、症候性頭蓋内出血が知られています。tPA静注療法や血管内治療といった、再開通療法後の症候性頭蓋内出血が脳梗塞後の予後に与える影響は大きく、頭蓋内出血の予測因子を同定する事が重要となります。
      　現在脳神経内科では、治療前の血液検査や画像検査の結果と頭蓋内出血発症との関連性を検証しており、これらのバイオマーカーが、術後の頭蓋内出血の予測の一助となると期待しております。

    • (3)急性期脳梗塞へのアドレノメデュリンの臨床応用
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      　内因性循環調節ペプチドのアドレノメデュリンは、血管拡張作用や血管新生作用、NO産生作用、血管内皮細胞や血管内皮前駆細胞のアポトーシス抑制作用など、多彩な作用を有することが知られています。
      現在国立循環器病研究センターでは、センター全体が一丸となり、造影剤腎症と急性期脳梗塞の治療のためのアドレノメデュリンの臨床応用を目指した研究に取り組んでおります。脳神経内科では、研究所と共同で、この急性期脳梗塞患者へのアドレノメデュリンの投与を目指した前臨床研究および臨床研究を先導しております。
      　tPA静注療法や血管内治療法の普及によって、閉塞血管の再開通方法は確立しました。
      しかし、①急性虚血の組織障害に対する治療と②亜急性期以降の再生医療を実現できなければ、これ以上の家庭復帰率の向上は期待できません。アドレノメデュリンは、一剤でこの①と②の両方の目的を達成できうる、安全性の高いペプチドホルモンであると考えております。
      　現在、非臨床試験においてアドレノメデュリンとtPA併用の安全性を検証しつつ、脳梗塞患者のアドレノメデュリン濃度の測定を行っております。
      2020年1月から、ラクナ梗塞患者を対象にアドレノメデュリンを投与する医師主導治験が当センターで開始され、計画された60症例への投与が終了しました。新規脳梗塞治療薬の開発への第一歩が始まります（AMFIS研究）。
      　さらに、中年期までに脳梗塞や認知症を発症する神経難病であるCADASIL（皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症）に対しアドレノメデュリンの有効性と安全性を確認する医師主導治験（AMCAD試験）を開始しました。

  • 4. 脳卒中後てんかんに関係する研究

    • 　脳卒中後てんかんは脳卒中の後遺症として重要であり、約10%の脳卒中生存者に合併する疾患とされています。過去の報告ではさらに脳卒中後てんかんはADL低下や死亡率上昇をもたらし、再発率も高いとされています。我々の報告でも約1年の間に30%の症例が再発していることが分かりました。再発例では脳卒中生存者の方の予後が不良となることを見出し、国際誌上で発表を行います。
    　また、国内のレジストリー構築を主導し、我が国の脳卒中後てんかんの実態を明らかにし、灌流画像を用いた診断法の確立、治療の最適化を行っています。
    　国内脳卒中施設を結んだ脳波判読Web会議を定期的に行っております。
    　また、機械学習を用いて脳卒中画像から脳卒中後てんかんの診断モデルの作成を開始しております。

  • 5. 脳卒中合併症に関する研究
    • (1)脳卒中合併症の包括的かつ簡易なQOL評価法確立に関する研究
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      　脳卒中の死亡者は年間11万にのぼり、2014年度の脳血管疾患の医療費は1兆7821億円、その8割を65歳以上が占め、脳血管疾患の入院患者数は2025年には2010年の1.5倍に増えることが予想されています。脳卒中治療が向上し死亡率が減少する一方で、脳卒中生存者が抱える合併症は超高齢社会に突入した我が国では、今後も増加の一途をたどることが予想されます。
      　そこで我々は、脳卒中後にしばしば合併し、相互に関連しあいながら患者のQOLを低下させる合併症である転倒（Fall）、アパシー/うつ（Apathy/Depression）、嚥下障害（Dysphagia）、てんかん（Epilepsy）、認知症（Psychological problem）の包括的かつ簡易な評価法（FADEPスコア）を確立し､その追跡調査をすることにより､そのQOL改善効果および医療経済的有効性を検証しています。
      　また、脳卒中診療における全国主要施設を対象とした脳卒中後認知症に関するアンケート調査を行い、脳卒中後合併症や脳卒中後認知症診療の実態および課題を各種メディアに報告しています。

    • (2)脳卒中後嚥下障害の評価法
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      　脳卒中後嚥下障害に対して、急性期に最適な評価を行うために、日立製作所・マクセル株式会社との共同研究により、嚥下機能計測装置の開発・臨床応用を目指しています。

  • 6. 脳卒中後認知症の病態解明と新規治療薬の開発

    • 　脳卒中後認知症を代表とする血管性認知症は病型も多様であり、研究が困難です。
    そこで脳神経内科では、様々な手法を用いて、血管性認知症の病態研究に取り組んでおります。

    • (1)脳卒中後認知症の早期診断に関する臨床研究
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      　脳神経内科では脳卒中後認知症の早期診断・早期治療のための臨床研究に取り組んでおり、脳塞栓症リスクスコアであるCHADS2 スコアが脳塞栓症のリスク評価だけでなく、脳梗塞後認知機能障害の早期発見にも有用であることを報告しました。

    • (2)孤発性血管性認知症の動物モデルの開発
      •

      　マウス、ラットなどを用いて、孤発性血管性認知症の動物モデルを開発し、ヒトの血管性認知症に応用できる薬剤の有効性試験を行っています。

    • (3)遺伝性脳小血管病に焦点をあてた病態研究
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      　遺伝性の血管性認知症および脳梗塞を呈する疾患では、CADASIL（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy）とCARASIL（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy）が代表的です。
      そこで脳神経内科では、単一遺伝子疾患CADASIL、CARASILを突破口に血管性認知症の病態を解明することを目標としたさまざまな研究を進めております。一見、孤発性に見える急性ラクナ梗塞患者において、NOTCH3変異が予想以上に多いことを見出しています。
      　また、iPS細胞を使用することで、200以上存在するNOTCH3遺伝子変異型間の誤差を最小にし、均一な条件で実験を長期間行うことができます。現在、3人のCADASILの患者からiPS細胞を作成済みであり、さらにサンプル数を増やすべく現在新たなiPS細胞の樹立と並行して患者さんのリクルートを行っています。

      1. 1. CADSILおよびCARASILモデルマウスを用いた病態研究

        2. 　in vitroで得られた結果を直ちに in vivoで検証するため、脳神経内科では、研究所、新潟大学と共同で、CADSILおよびCARASILモデルマウスの開発を行っております。
        またこれらのマウスを利用した新規治療開発研究も行っております。本研究は、新潟大学脳研究所の共同利用共同研究課題として採択されております。

      2. 2. 多施設共同CADASIL患者登録研究

        3. 　三重大学、京都府立医科大学、熊本大学、新潟大学などの施設と共同で、アジア初の全国規模のCADASILレジストリーを構築しました。
        本レジストリーを利用して、現在本邦におけるCADASILの診断基準の作成を進めております。
        　また、本研究グループにより構築されたオールジャパンの研究体制によって、基礎研究も様々展開を見ております。本プロジェクトはAMED難治性疾患実用化研究事業にも採択されております。本レジストリーで得られるCADASILの様々な臨床情報は、将来のCADASIL患者への治験デザインにとって極めて重要な情報であり、更なる飛躍が期待されています。

  • 7. その他の研究

    • 　脳神経内科では、認知症など様々な病態の研究にも取り組んでおります。

    • (1)アルツハイマー病に対するNeurovascular treatmentの開発
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      　高齢者の認知症においては、複数の原因が関与することがしばしばです。認知症の筆頭疾患であるアルツハイマー病にも高血圧や糖尿病などの生活習慣病に基づく血管病が深く関与しているということが知られています。
      そこで、私たちは、βアミロイドやタウを過剰発現する動物モデルを用いてその病態を検証し、血管病の視点からアルツハイマー病の治療法を開発する研究を行っています。

      1. 1. シロスタゾールを用いた軽度認知障害に対する医師主導治験（COMCID研究）

        2. 　シロスタゾールがアミロイドβタンパク質高発現マウスにおいてアミロイドβの排泄を促進することを明らかにし、さらにシロスタゾールが軽症認知症患者の認知機能障害の進展を遅延させることを明らかにしたことから、PMDAの対面助言を経て、医師主導治験を完遂しました。

      2. 2. タキシフォリンによる脳アミロイド血管症に対する新規治療法の開発

        3. 　カテコール型フラボノイドであるタキシフォリンが、アミロイド血管症モデルマウスにおいてアミロイドβのオリゴマー化を抑制し、血中へのクリアランスを亢進することを見出しました。臨床研究でその有効性が明らかになりつつあります。

    • (2)指タップ試験による認知機能評価
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      　高齢化社会の進行に伴い認知症患者数は増大すると予測され、その対策が喫緊の課題です。
      適切な服薬指導や生活支援により、ある程度の進行抑制が期待されるため、認知症を早期に発見するためのスクリーニング検査が重要です。現在、長谷川式スケールやMini-Mental State Examination等の質問式認知機能検査が知られ、その簡便性と有用性はよく知られていますが、巧緻運動機能を含む遂行機能の評価は不十分です。
      そこで、脳神経内科では、運動機能のスクリーニング検査法として、磁気センサー型指タッピング計測装置（日立コンピューター製UB-1）を用いて手指の運動機能計測を行っています。
      実際、遂行機能障害が見られる患者では、タッピングのパターンが明らかに乱れています。今後、症例を蓄積して解析を進める方針です。

    • (3)血糖変動と認知機能の関連の解明
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      　血糖変動の評価指標と認知機能の関連の解明のために、国立循環器病研究センターへ通院中で持続血糖モニタリング(リブレPro)を行っている軽度認知障害の患者さん120名の登録を既に終了し、血糖変動と認知機能および頭部MRI画像における小血管病変の関連を縦断調査中です。

    2021年の主な研究成果
    • 急性期梗塞患者を対象にアドレノメデュリンを投与する医師主導治験の患者登録を終了し、60名の登録を完遂した（AMED研究）。
    • 頭蓋内血管狭窄例の原因の一つが東アジアのみに見られるもやもや病感受性遺伝子RNF213p.R4810K多型であることを明らかにし、2500症例の脳卒中患者の多型判定、予後調査を完了し、EDCシステムを完成させた（AMED研究）。
    • 神経難病CADASILを対象にアドレノメデュリンを投与する医師主導治験の患者登録を開始した（AMED研究）。
    • 血管性認知症の血液バイオマーカーに関する総説を発表した（Neurochem Int）。
    • 脳卒中後てんかんの診断にSPECTが有用であることを明らかにし、欧米誌（JCBFM）に発表した。
    • 脳卒中後てんかんの再発予防には，旧来の抗てんかん薬と比較して新規抗てんかん薬が有効であることを発表した（Brain Behav）。
    • 脳卒中後てんかんが再発すると、脳卒中生存者の予後が不良となることを発表した（Neurology）。
    • 首を動かすことにより脳梗塞を発症するBow-Hunter症候群の診断アルゴリズムを国際誌上で発表（Int J Med Sci）。
    • RNF213p.R4810K多型がWillis動脈輪構成血管と関連していることを国際誌上で発表（Front Aging Neurosci）。
    • 食後の低血圧を原因とする脳梗塞の総説を国際誌上で発表（J Clin Neurosci ）。
    研究業績
    1. Chong JR, Ashton NJ, Karikari TK, Tanaka T, Saridin FN, Reilhac A, Robins EG, Nai YH, Vrooman H, Hilal S, Zetterberg H, Blennow K, Lai MKP, Chen CP. Plasma P-tau181 to Aβ42 ratio is associated with brain amyloid burden and hippocampal atrophy in an Asian cohort of Alzheimer's disease patients with concomitant cerebrovascular disease. Alzheimer's & Dementia. 17, 1649-1662, 2021.
    2. Hosoki S, Yoshimoto T, Ihara M. A case of hemichorea in RNF213-related vasculopathy. BMC Neurology. 21, 32, 2021.
    3. Tanaka T, Fukuma K, Abe S, Matsubara S, Motoyama R, Mizobuchi M, Yoshimura H, Matsuki T, Manabe Y, Suzuki J, Ikeda S, Kamogawa N, Ishiyama H, Kobayashi K, Shimotake A, Nishimura K, Onozuka D, Koga M, Toyoda K, Murayama S, Matsumoto R, Takahashi R, Ikeda A, Ihara M. Antiseizure medications for post-stroke epilepsy: A real-world prospective cohort study. Brain and Behavior. 11, e2330, 2021.
    4. Cui CD, Higashiyama A, Lopresti BJ, Ihara M, Aizenstein HJ, Watanabe M, Chang YF, Kakuta C, Yu ZM, Mathis CA, Kokubo Y, Fukuda T, Villemagne VL, Klunk WE, Lopez OL, Kuller LH, Miyamoto Y, Sekikawa A. Comparing Pathological Risk Factors for Dementia between Cognitively Normal Japanese and Americans. Brain Sciences. 11, 1180, 2021.
    5. Tanaka T, Ruifen JC, Nai YH, Tan CH, Lim CZJ, Zhang Y, Stephenson MC, Hilal S, Saridin FN, Gyanwali B, Villaraza S, Robins EG, Ihara M, Scholl M, Zetterberg H, Blennow K, Ashton NJ, Shao HL, Reilhac A, Chen C. Head-to-head comparison of amplified plasmonic exosome Aβ42 platform and single-molecule array immunoassay in a memory clinic cohort. European Journal of Neurology. 28, 1479-1489, 2021.
    6. Eto F, Yoshimoto T, Okazaki S, Nishimura K, Ogura S, Yamaguchi E, Fukuma K, Saito S, Washida K, Koga M, Toyoda K, Morimoto T, Maruyama H, Koizumi A, Ihara M. RNF213 p.R4810K (c.14429G > A) Variant Determines Anatomical Variations of the Circle of Willis in Cerebrovascular Disease. Frontiers in Aging Neuroscience. 13, 681743, 2021.
    7. Yoshimoto T, Tanaka K, Koge J, Shiozawa M, Yamagami H, Inoue M, Kamogawa N, Satow T, Kataoka H, Toyoda K, Ihara M, Koga M. Blind Exchange With Mini-Pinning Technique Using the Tron Stent Retriever for Middle Cerebral Artery M2 Occlusion Thrombectomy in Acute Ischemic Stroke. Frontiers in Neurology. 12, 667835, 2021.
    8. Tanaka T, Ihara M, Fukuma K, Yamamoto H, Washida K, Kimura S, Kada A, Miyata S, Miyata T, Nagatsuka K. Influence of Renal Impairment and Genetic Subtypes on Warfarin Control in Japanese Patients. Genes. 12, 1537, 2021.
    9. Tanaka K, Ando D, Irie K, Ihara M, Koga M. Macrosquare-wave Jerks Subsiding after Hydrocephalus Treatment in a Thalamic Hemorrhage Patient. Internal Medicine. 60, 2487-2490, 2021.
    10. Kuriki A, Ueno Y, Kamiya Y, Shimizu T, Doijiri R, Tateishi Y, Kikuno M, Shimada Y, Takekawa H, Yamaguchi E, Koga M, Ihara M, Ono K, Tsujino A, Hirata K, Toyoda K, Hasegawa Y, Hattori N, Urabe T. Atrial Septal Aneurysm may Cause In-Hospital Recurrence of Cryptogenic Stroke. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. 28, 514-523, 2021.
    11. Kato T, Manabe R, Igarashi H, Kametani F, Hirokawa S, Sekine Y, Fujita N, Saito S, Kawashima Y, Hatano Y, Ando S, Nozaki H, Sugai A, Uemura M, Fukunaga M, Sato T, Koyama A, Saito R, Sugie A, Toyoshima Y, Kawata H, Murayama S, Matsumoto M, Kakita A, Hasegawa M, Ihara M, Kanazawa M, Nishizawa M, Tsuji S, Onodera O. Candesartan prevents arteriopathy progression in cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and model. Journal of Clinical Investigation. 131, e140555, 2021.
    12. Yoshimoto T, Inoue M, Tanaka K, Kanemaru K, Koge J, Shiozawa M, Kamogawa N, Kimura S, Chiba T, Satow T, Takahashi JC, Toyoda K, Koga M, Ihara M. Identifying large ischemic core volume ranges in acute stroke that can benefit from mechanical thrombectomy. Journal of NeuroInterventional Surgery. 13, 1081-1087, 2021.
    13. Koge J, Tanaka K, Yoshimoto T, Shiozawa M, Yamagami H, Satow T, Takahashi JC, Ihara M, Koga M, Kira J, Toyoda K. Early recurrent ischemic events after mechanical thrombectomy: effect of post-treatment intracranial hemorrhage. Journal of Neurology. 268, 2810-2820, 2021.
    14. Ikeda S, Washida K, Tanaka T, Kitajima E, Chiba T, Fukuma K, Yoshimoto T, Saito S, Hattori Y, Ihara M. A Nationwide Multi-Center Questionnaire Survey on the Real-World State and Issues Regarding Post-Stroke Complications in Japan. Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases. 30, 105656, 2021.
    15. Tateishi Y, Ueno Y, Tsujino A, Kuriki A, Kamiya Y, Shimizu T, Doijiri R, Yamaguchi E, Kikuno M, Shimada Y, Takekawa H, Koga M, Ihara M, Hirata K, Hasegawa Y, Toyoda K, Hattori N, Urabe T. Cardiac and Echocardiographic Markers in Cryptogenic Stroke with Incidental Patent Foramen Ovale. Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases. 30, 105892, 2021.
    16. Miwa K, Koga M, Fukuda-Doi M, Yamamoto H, Tanaka K, Yoshimura S, Ihara M, Qureshi AI, Toyoda K. Effect of Heart Rate Variabilities on Outcome After Acute Intracerebral Hemorrhage: A Post Hoc Analysis of ATACH-2. Journal of the American Heart Association. 10, e020364, 2021.
    17. Kikuno M, Ueno Y, Takekawa H, Kanemaru K, Shimizu T, Kuriki A, Tateishi Y, Doijiri R, Shimada Y, Yamaguchi E, Koga M, Kamiya Y, Ihara M, Tsujino A, Hirata K, Hasegawa Y, Aizawa H, Hattori N, Urabe T. Distinction in Prevalence of Atherosclerotic Embolic Sources in Cryptogenic Stroke With Cancer Status. Journal of the American Heart Association. 10, e021375, 2021.
    18. Shimamoto K, Kanzaki H, Tanaka T, Hirayama A, Koga M, Kusano KF, Toyoda K, Yasuda S, Ihara M. Echocardiographic predictors of cardioembolic stroke due to underlying atrial fibrillation: Reliable left atrial remodeling signs in acute stroke. Journal of the Neurological Sciences. 427, 117514, 2021.
    19. Yamamoto Y, Hase Y, Ihara M, Khundakar A, Roeber S, Duering M, Kalaria RN. Neuronal densities and vascular pathology in the hippocampal formation in CADASIL. Neurobiology of Aging. 97, 33-40, 2021.
    20. Hosoki S, Tanaka T, Ihara M. Diagnostic and prognostic blood biomarkers in vascular dementia: From the viewpoint of ischemic stroke. Neurochemistry International. 146, 105015, 2021.
    21. Antolini L, DiFrancesco JC, Zedde M, Basso G, Arighi A, Shima A, Cagnin A, Caulo M, Carare RO, Charidimou A, Cirillo M, Di Lazzaro V, Ferrarese C, Giossi A, Inzitari D, Marcon M, Marconi R, Ihara M, Nitrini R, Orlandi B, Padovani A, Pascarella R, Perini F, Perini G, Sessa M, Scarpini E, Tagliavini F, Valenti R, Vazquez-Costa JF, Villarejo-Galende A, Hagiwara Y, Ziliotto N, Piazza F. Spontaneous ARIA-like Events in Cerebral Amyloid Angiopathy-Related Inflammation A Multicenter Prospective Longitudinal Cohort Study. Neurology. 97, E1809-E1822, 2021.
    22. Toyoda K, Palesch YY, Koga M, Foster L, Yamamoto H, Yoshimura S, Ihara M, Fukuda-Doi M, Okazaki S, Tanaka K, Miwa K, Hasegawa Y, Shiokawa Y, Iwama T, Kamiyama K, Hoshino H, Steiner T, Yoon BW, Wang YJ, Hsu CY, Qureshi AI; ATACH-2 Trial Investigators. Regional Differences in the Response to Acute Blood Pressure Lowering After Cerebral Hemorrhage. Neurology. 96, e740-e751, 2021.
    23. Fukuda-Doi M, Yamamoto H, Koga M, Doi Y, Qureshi AI, Yoshimura S, Miwa K, Ishigami A, Shiozawa M, Omae K, Ihara M, Toyoda K. Impact of Renal Impairment on Intensive Blood-Pressure-Lowering Therapy and Outcomes in Intracerebral Hemorrhage Results From ATACH-2. Neurology. 97, e913-e921, 2021.
    24. Eto F, Washida K, Matsubara M, Makino H, Takahashi A, Noda K, Hattori Y, Nakaoku Y, Nishimura K, Hosoda K, Ihara M. Glucose Fluctuation and Severe Internal Carotid Artery Siphon Stenosis in Type 2 Diabetes Patients. Nutrients. 13, 2379, 2021.
    25. Koyama T, Kuriyama N, Suzuki Y, Saito S, Tanaka R, Iwao M, Tanaka M, Maki T, Itoh H, Ihara M, Shindo T, Uehara R. Mid-regional pro-adrenomedullin is a novel biomarker for arterial stiffness as the criterion for vascular failure in a cross-sectional study. Scientific Reports. 11, 305, 2021.
    26. Doijiri R, Ueno Y, Kikuno M, Shimizu T, Tateishi Y, Kuriki A, Takekawa H, Shimada Y, Kanemaru K, Kamiya Y, Yamaguchi E, Koga M, Ihara M, Tsujino A, Hirata K, Hasegawa Y, Kikuchi T, Hattori N, Urabe T. Different aspects of early and late development of atrial fibrillation during hospitalization in cryptogenic stroke. Scientific Reports. 11, 7127, 2021.
    27. Nakaoku Y, Ogata S, Murata S, Nishimori M, Ihara M, Iihara K, Takegami M, Nishimura K. AI-Assisted In-House Power Monitoring for the Detection of Cognitive Impairment in Older Adults. Sensors. 21, 6249, 2021.
    28. Toyoda K, Inoue M, Yoshimura S, Yamagami H, Sasaki M, Fukuda-Doi M, Kimura K, Asakura K, Miwa K, Kanzawa T, Ihara M, Kondo R, Shiozawa M, Ohtaki M, Kamiyama K, Itabashi R, Iwama T, Aoki J, Minematsu K, Yamamoto H, Koga M. Magnetic Resonance Imaging-Guided Thrombolysis (0.6 mg/kg) Was Beneficial for Unknown Onset Stroke Above a Certain Core Size THAWS RCT Substudy. Stroke. 52, 44549, 2021.
    29. Inoue M, Yoshimoto T, Tanaka K, Koge J, Shiozawa M, Nishii T, Ohta Y, Fukuda T, Satow T, Kataoka H, Yamagami H, Ihara M, Koga M, Mlynash M, Albers GW, Toyoda K. Mechanical Thrombectomy Up to 24 Hours in Large Vessel Occlusions and Infarct Velocity Assessment. Journal of the American Heart Association. 10, e022880, 2021.
    30. Ikenouchi H, Yoshimoto T, Ihara M. Postprandial cerebral infarction. Journal of Clinical Neuroscience. 94, 38-40, 2021.
    31. Washida K, Kitajima E, Tanaka T, Ikeda S, Chiba T, Noda K, Yoshimoto T, Fukuma K, Saito S, Ihara M. A Nationwide Multi-Center Questionnaire Survey on the Real-World State and Clinical Management of Poststroke Dementia in Japan. Journal of Alzheimer's Disease. 84, 1103-1114, 2021.
    32. Yoshimoto T, Saito S, Omae K, Hattori Y, Fukuma K, Kitamura K, Kakuta R, Kita T, Maruyama H, Yamamoto H, Ihara M. Study Protocol for a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase-II Trial: AdrenoMedullin for Ischemic Stroke Study. Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases. 30, 105761, 2021.
    33. Kimihira L, Yoshimoto T, Ihara M. New diagnostic algorithm for detection of covert Bow Hunter's Syndrome. International Journal of Medical Sciences. 18, 2162-2165, 2021.
    34. Saito S, Shinmyozu K, Kawakami D, Yamauchi M, Ikeda S, Hattori Y, Yamamoto R, Hayakawa N, Ihara M. Conversion from cilostazol to OPC-13015 linked to mitigation of cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia (N Y). 7, e12182, 2021.
    35. Saito S, Tanaka M, Satoh-Asahara N, Carare RO, Ihara M. Taxifolin: A Potential Therapeutic Agent for Cerebral Amyloid Angiopathy. Frontiers in Pharmacology. 12, 643357, 2021.
    36. Ihara M, Washida K, Yoshimoto T, Saito S. Adrenomedullin: A vasoactive agent for sporadic and hereditary vascular cognitive impairment. Cerebral Circulation - Cognition and Behavior. 2, 100007, 2021.
    37. Nishimura T, Okazaki S, Ihara M, Nagatsuka K. Visual memory recall-induced focal seizures: A case report. Neurology and Clinical Neuroscience. 9, 104-106, 2021.
    38. Fukuma K, Kajimoto K, Tanaka T, Takaya S, Kobayashi K, Shimotake A, Matsumoto R, Ikeda A, Toyoda K, Ihara M. Visualizing prolonged hyperperfusion in post-stroke epilepsy using postictal subtraction SPECT. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 41, 146-156, 2021.
    39. Kerleroux B, Janot K, Hak JF, Kaesmacher J, Hassen WB, Benzakoun J, Oppenheim C, Herbreteau D, Ifergan H, Bricout N, Henon H, Yoshimoto T, Inoue M, Consoli A, Costalat V, Naggara O, Lapergue B, Cagnazzo F, Boulouis G. Mechanical Thrombectomy in Patients with a Large Ischemic Volume at Presentation: Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Stroke. 23, 358-366, 2021.
    40. Sasanejad P, Hezarkhani LA, Arsang-Jang S, Tsivgoulis G, Ghoreishi A, Kristian B, Rahmig J, Farhoudi M, Hokmabadi ES, Borhani-Haghighi A, Sariaslani P, Sharifi-Razavi A, Ghandehari K, Khosravi A, Smith C, Nilanont Y, Akbari Y, Nguyen TN, Bersano A, Yassi N, Yoshimoto T, Lattanzi S, Gupta A, Zand R, Rafie S, Mousavian SP, Shahsavaripour MR, Amini S, Kamenova SU, Kondybayeva A, Zhanuzakov M, Macri EM, Nobleza COS, Ruland S, Cervantes-Arslanian AM, Desai MJ, Ranta A, Ahmadi AM, Rostamihosseinkhani M, Foroughi R, Hooshmandi E, Akhoundi FH, Shuaib A, Liebeskind DS, Siegler J, Romano JG, Mayer SA, Shahripour RB, Zamani B, Woolsey A, Fazli Y, Mojtaba K, Isaac CF, Biller J, Di Napoli M, Azarpazhooh MR. Safety and Outcomes of Intravenous Thrombolytic Therapy in Ischemic Stroke Patients with COVID-19: CASCADE Initiative. Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases. 30, 106121, 2021.
    41. Tanaka K, Yamagami H, Yoshimoto T, Uchida K, Morimoto T, Toyoda K, Sakai N, Yoshimura S. Endovascular Therapy for Acute Ischemic Stroke in Patients With Prestroke Disability. Journal of the American Heart Association. 10, e020783, 2021.
    42. Koge J, Tanaka K, Yamagami H, Yoshimoto T, Uchida K, Morimoto T, Toyoda K, Sakai N, Yoshimura S. Mechanical thrombectomy for stroke patients anticoagulated with direct oral anticoagulants versus warfarin. Journal of the Neurological Sciences. 427, 117545, 2021.
    43. Eto F, Koge J, Tanaka K, Yoshimoto T, Shiozawa M, Hatakeyama K, Toyoda K, Koga M. Atherosclerotic Components in Thrombi Retrieved by Thrombectomy for Internal Carotid Artery Occlusion Due to Large Artery Atherosclerosis: A Case Report. Frontiers in Neurology. 12, 670610, 2021.
    44. Fujita K, Tanaka K, Yamagami H, Yoshimoto T, Uchida K, Morimoto T, Imamura H, Sakai N, Ohara N, Matsumoto Y, Takeuchi M, Shigeta K, Toyoda K, Yoshimura S. Outcomes of Large Vessel Occlusion Stroke in Patients Aged ≥90 Years. Stroke. 52, 1561-1569, 2021.
    45. Chong JR, Ashton NJ, Karikari TK, Tanaka T, Schöll M, Zetterberg H, Blennow K, Chen CP, Lai MKP. Blood-based high sensitivity measurements of beta-amyloid and phosphorylated tau as biomarkers of Alzheimer'’s disease: a focused review on recent advances. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 92, 1231-1241, 2021.
    46. Liu H, Nai YH, Saridin F, Tanaka T, O' Doherty J, Hilal S, Gyanwali B, Chen CP, Robins EG, Reilhac A. Improved amyloid burden quantification with nonspecific estimates using deep learning. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 48, 1842-1853, 2021.
    47. 古賀 政利, 井上 学, 田中 寛大, 佐藤 徹, 福田 哲也, 猪原 匡史, 板橋 亮, 工藤 興亮, 山上 宏, 豊田 一則. 急性脳梗塞に対して適切な再灌流療法を促進するための画像診断. 臨床神経学. 61, 517-522, 2021.
    48. 猪原 匡史. 脳卒中合併症の管理　認知機能障害. 日本臨牀. 80, 575-580, 2021.
    49. 猪原 匡史. 脳梗塞. Medical Practice. 38, 1788-1796, 2021.
    50. 猪原 匡史. 脳卒中後てんかんのリスク評価（CAVE/SeLECTスコアを含めて）. CLINICIAN. 68, 444-451, 2021.
    51. 猪原 匡史. 血管性認知症の病態と治療. カレントテラピー. 39, 617-622, 2021.
    52. 猪原 匡史. 血管性認知障害（VCI）. 老年内科. 3, 685-695, 2021.
    53. 齊藤 聡, 猪原 匡史. 脳アミロイド血管症. 老年内科. 3, 696-702, 2021.
    54. 猪原 匡史. いわゆる'隠れ脳梗塞′（無症候性脳梗塞）と高血圧. 脳神経内科. 94, 642-648, 2021.
    55. 猪原 匡史. 認知症における血管因子の重要性. 日本脳ドック学会報. 7, 6-11, 2021.
    56. 猪原 匡史. 脳梗塞急性期のアドレノメデュリン静注療法の確立. Annual Review神経. 2021, 67-73, 2021.
    57. 猪原 匡史. 認知症予防に関しての地中海食、MIND食と久山町研究. 日本医事新報. 5086, 52-54, 2021.
    58. 猪原 匡史. 脳虚血と認知機能障害. 脳卒中エキスパートシリーズ3 神経保護・神経再生療法～今後の展望と課題. 54-68, 2021.
    59. 猪原 匡史, 冨本 秀和. 脳虚血モデルと脳出血モデル. モデル動物の作製と利用－循環器疾患 2021 下巻. 199-211, 2021.
    60. 服部 頼都. 脳血管を標的とした認知症治療法開発. Dementia Japan. 35, 592, 2021.
    61. 服部 頼都, 猪原 匡史. アメロイドコンストリクターを用いた慢性血管狭窄モデル. モデル動物の作製と利用－循環器疾患 2021 下巻. 270-277, 2021.