創薬オミックス解析センターは2015年4月に設立され、オミックス解析推進室、ゲノム系解析室、プロテオーム系解析室、統合オミックス情報解析室の4室体制で研究活動を開始した。2019年4月の国循センターの改組に伴い、創薬オミックス解析センターはバイオバンク・循環器病統合情報センターとともにオープンイノベーションセンターの傘下に入った。同4月、蒔田センター長が赴任し、同5月、創薬オミックス解析センターは藤白台から健都に移転した。

創薬オミックス解析センターは、循環器疾患により引き起こされる組織、細胞、体液中の生体分子の変化や変動を、ゲノム・トランスクリプトーム・プロテオームのレベルで網羅的・高精度に測定（多層オミックス解析）する。蓄積された生体分子情報に基づいて、1)疾患発症に関わる分子機序を明らかにし、2)疾患や病態・予後を診断・評価する方法を開発し、3)創薬標的となる分子を発見し医薬品開発に応用し、4)これらを用いて個別化医療の実現に貢献することを目標としている。創薬オミックス解析センターの研究概要は以下のとおりである。

1. ブルガダ症候群における突然死の遺伝的リスクの解明
   ブルガダ症候群(BrS)における突然死のリスク遺伝子を解析するために、パッチクランプを用いた機能解析と全エクソン解析を行い、SCN5Aの機能低下型変異が唯一の遺伝的リスクであることを解明した(Eur Heart J　修正中)。また臨床的意義が不明のバリエーションをハイスループットに機能スクリーニングするシステムをAMED研究費で開発した。さらに、BrSの予後に関わる多因子疾患要素を解析するため、オールジャパンで集積した日本人BrS 752人でゲノムワイド関連解析(GWAS)を行い、突然死と関連する複数の多型を同定した。現在さらに200人のGWASで検証解析中である。

2. J波症候群の新規原因遺伝子とin vivoモデルでの解析
   心電図J波と心室細動を特徴とする原因不明の心臓突然死「J波症候群」の新規原因遺伝子として、2つのトランスポータ遺伝子を同定した。その一つは心筋Na/Ca交換体の機能低下をきたす変異で、CRISPR/Cas9でミスセンス変異を導入したノックインマウスは、心筋の電気刺激によって心室頻拍が誘発された。現在フランスINSERMとの共同研究論文を執筆中である。

3. 遺伝性不整脈における新規疾患範疇の同定
   筋ジストロフィーの原因遺伝子エメリンの異常が、心外異常を伴わず、心房性伝導障害と左室緻密化障害によって効率に脳卒中をきたす「心筋エメリノパチー」という新たな疾患範疇を発表した(Circ AE 2020)。また、染色体4q25領域のゲノム欠失が、種々の心奇形を伴う新たな家族性洞不全症候群の原因であることを解明し、フランスINSERMとの共同研究論文を執筆中である。

4. 重症心筋症の多層オミックス解析
   移植医療部との共同研究「心筋症、心筋炎及び心臓移植後患者を対象とした多層オミックス解析を用いた病態解明と予防・治療法開発に関する研究」が6月に承認され、心臓移植の対象となる重症心筋症60例について、174遺伝子のターゲットエクソン解析を行った。また、極微臨床試料を用いた多層オミックス解析手法開発を推し進めた。RNA-seq解析では、心臓移植後の心内膜生検のFFPE薄切切片1枚から拒絶反応特異的な遺伝子発現変動の検出が可能になった。プロテオーム解析では、FFPE薄切切片1枚から病態を反映したタンパク質量の変動を捉えることに成功した。

5. 大動脈瘤、脳動脈瘤の発症、破裂を予測する診断法の開発
   動脈硬化性と非動脈硬化性大動脈瘤患者、健常者血液のエクソソームを抽出後、大小2分画に分けてプロテオーム解析を実施し、変動タンパク質よりバイオマーカー探索を進めた。大動脈瘤発症診断マーカーとして３種の血中タンパク質を同定し、論文報告した。これらを国際特許出願し、審査請求中である。また、バイオバンク試料を用いて有用性の評価を進め、大動脈解離検出の可能性も検討している。

6. 拡張型心筋症の病態評価、治療予測を可能とする診断法の開発
   左室補助人工心臓および心臓移植を受けた拡張型心筋症患者の摘出左心室組織をRNA-seq、プロテオーム解析し、重症心不全から安定的回復に至る「リバースリモデリング」を示す症例で特異的に発現変動するタンパク質を探索した。候補となったタンパク質中の2種については重症度との相関が予測されたので、左室補助人工心臓装着者の血中濃度を経時的に測定し測定意義の検討を進めている。

7. 心不全に関与する、エピジェネティック因子の機能解析
   心筋細胞の加齢・老化に伴う遺伝子発現・エピジェネティック変動を解明するために、特定のエピジェネティクス因子と結合するタンパク質候補選抜を、高感度質量分析計による解析により開始した。

1. Nishimura K, Asakura M, Hirotani S, Okuhara Y, Shirai M, Orihara Y, Matsumoto Y, Naito Y, Minamino N, Masuyama T, Ishihara M. Manipulation of beta-adrenergic receptor in pressure-overloaded murine hearts mimics adverse and reverse cardiac remodeling. Biochemical and Biophysical Research Communications. 527, 960-967, 2020.
2. Lahrouchi N, Tadros R, Crotti L, Mizusawa Y, Postema PG, Beekman L, Walsh R, Hasegawa K, Barc J, Ernsting M, Turkowski KL, Mazzanti A, Beckmann BM, Shimamoto K, Diamant UB, Wijeyeratne YD, Kucho Y, Robyns T, Ishikawa T, Arbelo E, Christiansen M, Winbo A, Jabbari R, Lubitz SA, Steinfurt J, Rudic B, Loeys B, Shoemaker MB, Weeke PE, Pfeiffer R, Davies B, Andorin A, Hofman N, Dagradi F, Pedrazzini M, Tester DJ, Bos JM, Sarquella-Brugada G, Campuzano O, Platonov PG, Stallmeyer B, Zumhagen S, Nannenberg EA, Veldink JH, van den Berg LH, Al-Chalabi A, Shaw CE, Shaw PJ, Morrison KE, Andersen PM, Muller-Nurasyid M, Cusi D, Barlassina C, Galan P, Lathrop M, Munter M, Werge T, Ribases M, Aung T, Khor CC, Ozaki M, Lichtner P, Meitinger T, van Tintelen JP, Hoedemaekers Y, Denjoy I, Leenhardt A, Napolitano C, Shimizu W, Schott JJ, Gourraud JB, Makiyama T, Ohno S, Itoh H, Krahn AD, Antzelevitch C, Roden DM, Saenen J, Borggrefe M, Odening KE, Ellinor PT, Tfelt-Hansen J, Skinner JR, van den Berg MP, Olesen MS, Brugada J, Brugada R, Makita N, Breckpot J, Yoshinaga M, Behr ER, Rydberg A, Aiba T, Kaab S, Priori SG, Guicheney P, Tan HL, Newton-Cheh C, Ackerman MJ, Schwartz PJ, Schulze-Bahr E, Probst V, Horie M, Wilde AA, Tanck MWT, Bezzina CR. Transethnic Genome-Wide Association Study Provides Insights in the Genetic Architecture and Heritability of Long QT Syndrome. Circulation. 142, 324-338, 2020.
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