血管生理学部
研究活動の概要

　血管生理学部では、炎症・血管新生に関連する増殖因子・サイトカインシグナルに焦点を当てて、循環器疾患の病態解明と新規の治療法開発を目指して研究を進めている。

　現在の研究テーマは以下の1～6の6つである。

  1. 肺高血圧症の炎症シグナルによる病態形成機構の解明
    　肺高血圧症モデルマウスで軽中等症モデル（低酸素誘発性肺高血圧症モデル）の系で、炎症性サイトカインのIL-6/Th17細胞/IL-21のシグナル軸が肺動脈平滑筋細胞の増殖を促進して、肺高血圧の血管リモデリングが誘導することを報告した（Proc Natl Acad Sci U S A. 112: E2677-86, 2015）。重症肺高血圧症モデル動物であるSugen5416/Hypoxiaラットの系でTh17細胞の分化誘導に重要な転写因子アリルハイドロカーボン受容体(Aryl hydrocarbon receptor; AHR)に焦点を当てて、AHRが肺高血圧症病態の重症化に重要な役割を担うことを明らかにした（Masaki, Okazawa et al. Proc Natl Acad Sci U S A accepted）。また、鉱物油に含まれるプリスタンを前処置して低酸素負荷を行うことで、新規の膠原病性肺高血圧症モデルが作製できること、また本モデルではIL-6シグナルが病態形成に重要である事も報告した（Mori, Ishibashi et al. Circ J. 2020 Jun 25;84(7):1163-1172）。
    　また、Spring8のシンクロトロン微小血管造影を用いてSugen/Hypoxia/Normoxia重症肺高血圧症ラットの右冠動脈の血管機能低下をエンドセリン受容体拮抗薬治療が顕著に改善することを明らかにした（Inagaki et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. accepted：心臓生理機能部との共同研究）。現在、肺高血圧症重症化とIL-6/IL-21シグナル軸、AHRシグナル軸との関連性に焦点を当てて、肺高血圧症の病態形成機構の解明を進めている。

  2. 難治性高安動脈炎に対するIL-6阻害療法の開発
    　ステロイド治療抵抗性を示す高安動脈炎に対して抗IL-6受容体抗体トシリズマブ(TCZ)の有効性、安全性をこれまでパイロット試験と治験（TAKT試験）の結果を報告して来た（Nakaoka et al. Int Heart J. 54, 406-411, 2013; Nakaoka et al. Ann Rheum Dis. 2018; 77: 348-354）。この結果から、2017年8月に厚生労働省よりTCZは高安動脈炎に対して保険適応の追加承認がなされた。TAKT試験で約2年にわたるTCZ治療の長期成績を検討した結果、顕著なステロイド減量効果と患者QOL改善、画像検査での増悪が約2割にしか認められなかった（Nakaoka et al. Rheumatology (Oxford).2020 Sep 1;59(9):2427-2434）。これらの結果から、わが国の血管炎診療ガイドラインにおいて、高安動脈炎の治療アルゴリズムにTCZがステロイド治療抵抗性症例に対して推奨される記載が追加された（Isobe, Nakaoka et al. Circ J. 2020 Jan 24;84(2):299-359.）。また、高安動脈炎で心臓手術を要する症例でTCZの有効性について報告した（Arita Y, Nakaoka Y, et al. J Am Coll Cardiol Case Rep. 2020 Dec, 2(15); 2363–2367）。

  3. angiopoietin-1(Ang1)による血管恒常性維持、血管新生の分子機構の解明
    　我々は心筋細胞の分泌する血管内皮増殖(保護)因子の1つであるangiopoietin-1(Ang1)が胎生期での冠静脈発生に必須であること、心房形成に必須であることを以前に報告した（Arita, Nakaoka et al. Nat Commun. 2014 Jul 29; 5: 4552; Kim KH, Nakaoka Y, et al. Cell Reports, 23, 2455-2466, May 22, 2018）。現在は血管周皮細胞由来Ang1による血管恒常性維持と造血の関連性を検討している。

  4. 心・血管病病態における腸内細菌叢、口内細菌叢の役割解明
    　我々は、①肺高血圧症（肺循環科との共同研究）、②大型血管炎（阪大免疫内科との共同研究）などの難治性血管病、③脳卒中（脳神経内科との共同研究）のような生活習慣病を背景とする循環器疾患を対象として、腸内細菌叢と口内細菌叢の網羅的解析を進めている。

  5. 大型血管炎のコホート研究と新規バイオマーカー開発
    　中岡は厚生労働省政策班「難治性血管炎の医療水準・患者QOLに資する研究班」で大型血管炎臨床分科会長を務めており、大型血管炎で前向き・後ろ向きコホート研究を現在進めている。巨細胞性動脈炎(GCA)の後ろ向きコホート研究では、大型血管炎の病態を有するGCAは有さないGCAより治療アウトカムが不良であることを報告した（Sugihara Nakaoka et al. Arthritis Res Ther. 2020 Apr 7;22(1):72.）。また、バージャー病についても同分科会で臨床個人調査票の調査を進め、わが国のバージャー病の状況を報告した（Watanabe, Nakaoka et al. Circ J. 2020; 84(10):1786-1796）。
    　高安動脈炎と巨細胞性動脈炎に対して2017年よりTCZがわが国では保険適応となって、治療で汎用されている。しかしながら、TCZ治療下では血液検査の炎症マーカー（CRPや血沈）は陰性化して、バイオマーカーとして機能しない。そこで、我々はTCZ治療下でも大型血管炎の疾患活動性を反映する新規バイオマーカーの探索を進めている。

  6. 小児（若年者）の特性に着目した循環器病態の解明（森雅樹室長）
    　小児（若年者）の特性を反映する病態関連分子を新規に同定して機能解析を通じて、循環器病や小児疾患の病態解明につなげることを目標に研究を進めている。細胞内代謝についての網羅的解析であるメタボローム解析の基盤整備を進めている。小児の特性に深く関連する分子が代謝異常に関わる知見について2報の論文を国際学術誌に投稿中である。

2020年の主な研究成果

  1. 重症肺高血圧症モデル動物であるSugen5416/Hypoxiaラットの系でTh17細胞の分化誘導に重要な転写因子アリルハイドロカーボン受容体(Aryl hydrocarbon receptor; AHR)に焦点を当てて、AHRが肺高血圧症病態の重症化に重要な役割を担うことを明らかにした（Masaki, Okazawa et al. Proc Natl Acad Sci U S A accepted）。また、鉱物油に含まれるプリスタンを前処置してから低酸素負荷を行うことで、新規の膠原病性肺高血圧症 (Pri/Hx) モデルマウスが作製できることを見出だして、このPri/HxモデルではIL-6シグナルが病態形成に重要であることも併せて報告した（Mori, Ishibashi et al. Circ J. 2020 Jun 25;84(7):1163-1172）。また、Spring8のシンクロトロン微小血管造影によって、Sugen/Hypoxia/Normoxia重症肺高血圧症ラットの右冠動脈の血管機能を検討したところ、エンドセリン受容体拮抗薬治療が血管機能不全を顕著に改善することを明らかにした（Inagaki et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. accepted：心臓生理機能部との共同研究）。

  2. ステロイド治療抵抗性高安動脈炎に対して抗IL-6受容体抗体トシリズマブ（TCZ）の有効性を検討するTAKT試験で、TCZの約2年にわたる長期治療成績を検討して、顕著なステロイド減量効果と患者QOL改善、画像検査での増悪が約2割にしか認められないことを報告した（Nakaoka et al. Rheumatology (Oxford). 2020 Sep 1;59(9):2427-2434）。また、日本の血管炎診療ガイドラインで、高安動脈炎の治療アルゴリズムにおいてTCZがステロイド治療抵抗性症例に対して高い推奨度にて使用が推奨されている（Isobe, Nakaoka et al. Circ J. 2020 Jan 24;84(2):299-359.）。

  3. 厚生労働省政策班「難治性血管炎の医療水準・患者QOLに資する研究班」での大型血管炎での後ろ向きコホート研究で、巨細胞性動脈炎(GCA)は大型血管炎の病態を有するものは有さないものよりも有意に治療アウトカムが不良であることを報告した（Sugihara Nakaoka et al. Arthritis Res Ther. 2020 Apr 7;22(1):72.）。また、バージャー病の臨床個人調査票を用いた調査で、わが国のバージャー病の疫学的状況を報告した（Watanabe, Nakaoka et al. Circ J. 2020; 84(10):1786-1796）。

研究業績
  1. Sugihara T, Hasegawa H, Uchida HA, Yoshifuji H, Watanabe Y, Amiya E, Maejima Y, Konishi M, Murakawa Y, Ogawa N, Furuta S, Katsumata Y, Komagata Y, Naniwa T, Okazaki T, Tanaka Y, Takeuchi T, Nakaoka Y, Arimura Y, Harigai M, Isobe M. Associated factors of poor treatment outcomes in patients with giant cell arteritis: clinical implication of large vessel lesions. Arthritis Research & Therapy. 22, 72, 2020.
  2. Mori H, Ishibashi T, Inagaki T, Okazawa M, Masaki T, Asano R, Manabe Y, Ohta-Ogo K, Narazaki M, Ishibashi-Ueda H, Kumanogoh A, Nakaoka Y. Pristane/Hypoxia (PriHx) Mouse as a Novel Model of Pulmonary Hypertension Reflecting Inflammation and Fibrosis. Circulation Journal. 84, 1163-1172, 2020.
  3. Watanabe Y, Miyata T, Shigematsu K, Tanemoto K, Nakaoka Y, Harigai M; Japan Research Committee of the Ministry of Health, Labour, and Welfare for Intractable Vasculitis (JPVAS). Current Trends in Epidemiology and Clinical Features of Thromboangiitis Obliterans in Japan - A Nationwide Survey Using the Medical Support System Database -. Circulation Journal. 84, 1786-1796, 2020.
  4. Minato T, Nirasawa S, Sato T, Yamaguchi T, Hoshizaki M, Inagaki T, Nakahara K, Yoshihashi T, Ozawa R, Yokota S, Natsui M, Koyota S, Yoshiya T, Yoshizawa-Kumagaye K, Motoyama S, Gotoh T, Nakaoka Y, Penninger JM, Watanabe H, Imai Y, Takahashi S, Kuba K. B38-CAP is a bacteria-derived ACE2-like enzyme that suppresses hypertension and cardiac dysfunction. Nature Communications. 11, 1058, 2020.
  5. Nakaoka Y, Isobe M, Tanaka Y, Ishii T, Ooka S, Niiro H, Tamura N, Banno S, Yoshifuji H, Sakata Y, Kawakami A, Atsumi T, Furuta S, Kohsaka H, Suzuki K, Hara R, Maejima Y, Tsukamoto H, Takasaki Y, Yamashita K, Okada N, Yamakido S, Takei S, Yokota S, Nishimoto N. Long-term efficacy and safety of tocilizumab in refractory Takayasu arteritis: final results of the randomized controlled phase 3 TAKT study. Rheumatology. 59, 2427-2434, 2020.
  6. Isobe M, Amano K, Arimura Y, Ishizu A, Ito S, Kaname S, Kobayashi S, Komagata Y, Komuro I, Komori K, Takahashi K, Tanemoto K, Hasegawa H, Harigai M, Fujimoto S, Miyazaki T, Miyata T, Yamada H, Yoshida A, Wada T, Inoue Y, Uchida HA, Ota H, Okazaki T, Onimaru M, Kawakami T, Kinouchi R, Kurata A, Kosuge H, Sada KE, Shigematsu K, Suematsu E, Sueyoshi E, Sugihara T, Sugiyama H, Takeno M, Tamura N, Tsutsumino M, Dobashi H, Nakaoka Y, Nagasaka K, Maejima Y, Yoshifuji H, Watanabe Y, Ozaki S, Kimura T, Shigematsu H, Yamauchi-Takihara K, Murohara T, Momomura SI; JCS Joint Working Group. JCS 2017 Guideline on Management of Vasculitis Syndrome - Digest Version -. Circulation Journal. 84, 299-359, 2020.
  7. Jam FA, Morimune T, Tsukamura A, Tano A, Tanaka Y, Mori Y, Yamamoto T, Nishimura M, Tooyama I, Mori M. Neuroepithelial cell competition triggers loss of cellular juvenescence. Scientific Reports. 10, 18044, 2020.
  8. Kadota Y, Jam FA, Yukiue H, Terakado I, Morimune T, Tano A, Tanaka Y, Akahane S, Fukumura M, Tooyama I, Mori M. Srsf7 Establishes the Juvenile Transcriptome through Age-Dependent Alternative Splicing in Mice. iScience. 23, 100929, 2020.
  9. Sato T, Kataoka K, Ito Y, Yokoyama S, Inui M, Mori M, Takahashi S, Akita K, Takada S, Ueno-Kudoh H, Asahara H. Lin28a/let-7 pathway modulates the Hox code via Polycomb regulation during axial patterning in vertebrates. eLife. 9, e53608, 2020.
  10. 中岡 良和. 大型血管炎の診断と治療. 日本内科学会雑誌. 109, 1828-1835, 2020.
  11. 中岡 良和. 企画にあたって. Heart View. 24, 679, 2020.
  12. 中岡 良和, 真鍋 侑資. 大型血管炎の内科的治療のポイント. Heart View. 24, 748-755, 2020.
  13. 中岡 良和. 高安動脈炎・巨細胞性動脈炎・バージャー病. 生体の科学. 71, 480-481, 2020.
  14. 中岡 良和. 心筋炎. 日本医師会雑誌. 149特別号（2）, 253-256, 2020.
  15. 中岡 良和. 高安動脈炎の病態と新規治療戦略. 循環器病研究の進歩. 41, 82-90, 2020.