再生医療部は、心血管疾患に対する新規再生治療法や細胞治療法の開発、生理活性ペプチドによる心血管新生・組織保護作用の機能解明およびその臨床応用などを目的として研究を行ってきた。細胞移植療法に関しては、マウス、ラット、ハムスターなど各種モデル動物を用いて、その安全性・有効性を検証するとともに、再生効果発揮の分子細胞メカニズムの解明および治療への応用について多施設との共同研究を実施中である。生理活性ペプチドによる組織再生の研究では、特にアドレノメデュリンの組織再生機能を発見し、新規治療法の開発を目指し、難治性循環器疾患における臨床試験を行っている。さらに、血管新生効果を持つ核酸医薬品の開発、超音波技術を応用した新たな検査・治療法の開発なども行ってきた。

　2019年6月より菊地部長が着任し、細田室長、大谷上級研究員と共に、これまで蓄積した研究基盤を継承しつつ、さらなる発展を目指し新たな研究目標に取り組んでいる。特に、成熟心筋細胞の自己再生機構の解明と治療への応用に注力している。近年、再生不能と考えられてきた哺乳類心臓においても、ゼブラフィッシュなどの高再生動物と同様に生理的な心臓再生メカニズムが保存されていることがわかってきており、この再生機序に介入する新たな再生医療法の開発が期待されている。再生医療部では、高再生動物であるゼブラフィッシュを用いて、心筋細胞の脱分化・増殖誘導・抑制機序を解明し、その機序を損傷した成体マウス心臓において検証することで、治療効果発揮に必須な分子細胞機序の同定を目指している。さらに、得られた研究結果を応用し、ヒト損傷心臓の残存心筋に直接再生を誘導する、心筋自己再生誘導療法の確立を目標としている。

1. 周産期心筋症の病態解明
   心房性・脳性ナトリウム利尿ペプチド（ANP・BNP）は、血管拡張・ナトリウム利尿・心臓リモデリング抑制など多彩な生理作用を有する、心臓で産生・分泌される循環ホルモンである。近年、周産期疾患患者において、ANP・BNP関連遺伝子座に遺伝子変異が認められることが明らかとなり、周産期疾患とナトリウム利尿ペプチドの関連が注目されている。しかし、周産期におけるANP・BNPの病態生理学的意義については不明な点が多い。我々は、ANP・BNPの作用が減弱したマウス（GC-A-KO）が、授乳によって周産期心筋症様の心機能低下を伴う顕著な心肥大・心線維化を起こすことを世界で初めて明らかにした（Otani K, et al. Circulation 2020, in press）。また、授乳中のGC-A-KOに選択的アルドステロンブロッカーや抗IL-6受容体抗体を投与することで、授乳に伴う心肥大変化が有意に抑制されることを見出した。周産期心筋症は原因不明かつ治療法が未確立な妊産婦間接死亡原因の上位疾患であるが、選択的アルドステロンブロッカーや抗IL-6受容体抗体は本疾患に対する新規治療薬になり得る可能性が示唆された。


2. 胎児心不全の病態解明
   胎児心不全の診断法は未確立で、胎児娩出や新生児治療への移行の時期決定について明確な基準はない。適正な胎児心不全管理による正期産までの妊娠継続は、その後の新生児治療成績や脳機能発達への寄与が期待される。先天性心形態異常や胎児不整脈に起因した胎児心不全症例に対して幾つかの臨床研究を実施し、羊水や臍帯血、また母体血における胎児心不全の病態診断及び予測マーカーの候補分子の同定、胎盤の構造及び機能変化に関する新たな知見が得られた。また、心形態異常や妊娠高血圧による胎児心不全モデルマウスに対して、PDE5阻害剤による心不全改善効果を新たに見出した。


3. 造影剤腎症の新たな診断及び治療法の開発
   循環器診療において急性腎障害（acute kidney injury、AKI）はよく遭遇する病態であり、度重なるAKIは慢性的な腎機能低下をもたらし、生命予後に影響する。腎臓におけるアドレノメデュリンの機能は未だ不明である。尿中アドレノメデュリン測定系を確立し、冠動脈形成術後の造影剤腎症における尿中早期診断マーカーとしてアドレノメデュリン測定の可能性を見出した。また、AKI後の尿細管及び間質血管の細胞再生活性化を目指したアドレノメデュリンによる治療法開発を進めている。


4. 肺高血圧症のバイオマーカー探索と血管リモデリング改善治療法の開発
   慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）は予後不良疾患であり、末梢型CTEPHに対する治療法は確立されていない。このCTEPHの病態形成には肺血管リモデリング及び二次性の血栓形成等の関与が考えられているが、有用なバイオマーカーは未だ見つかっていない。現在肺血管科との共同臨床研究おいて、末梢型CTEPHに対するバルーン肺動脈形成術後の血行動態変化と網羅的な血中タンパク因子測定を組み合わせ、CTEPHの基盤となる病態マーカーの探索を行っており、幾つかの候補因子を見出した。今後血管リモデリング改善に焦点をあてた治療法の開発を検討中である。


5. 分子標的気泡の開発と分子イメージングへの応用
   我々は診断用超音波造影剤Sonazoidを基盤とした、生体内（主に血管）に発現する特定分子へ特異的に集積する分子標的気泡の開発と、その医学的有用性および臨床応用性について検討を行ってきた。これまでに、Sonazoid表面を生体内タンパクLactadherinで修飾することにより、血管新生やがんの増殖に深く関与するintegrinαvβ3や血小板表面タンパクであるGPIIb/IIIaに対するSonazoidの分子標的性が亢進することを明らかにした。

1. Miyoshi T, Hosoda H, Nakai M, Nishimura K, Miyazato M, Kangawa K, Ikeda T, Yoshimatsu J, Minamino N. Maternal biomarkers for fetal heart failure in fetuses with congenital heart defects or arrhythmias. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 220, 104.e1-104.e15, 2019.
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3. Zenitani M, Hosoda H, Kodama T, Saka R, Takama Y, Ueno T, Tazuke Y, Kangawa K, Oue T, Okuyama H. Postoperative decrease in plasma acyl ghrelin levels after pediatric living donor liver transplantation in association with hepatic damage due to ischemia and reperfusion injury. Pediatric Surgery International. 35, 709-714, 2019.
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11. Otani K, Tokudome T, Kamiya CA, Mao Y, Nishimura H, Hasegawa T, Arai Y, Kaneko M, Shioi G, Ishida J, Fukamizu A, Osaki T, Nagai-Okatani C, Minamino N, Ensho T, Hino J, Murata S, Takegami M, Nishimura K, Kishimoto I, Miyazato M, Harada-Shiba M, Yoshimatsu J, Nakao K, Ikeda T, Kangawa K. Deficiency of Cardiac Natriuretic Peptide Signaling Promotes Peripartum Cardiomyopathy-Like Remodeling in the Mouse Heart. Circulation. Epub, 2019.
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