病気のなりやすさ、薬の効きやすさ、副作用の起こりやすさなどの表現型は人それぞれで異なり、昔は体質とひとくくりにされてきた。現在は、表現型の多くは遺伝子が関与していることがわかっている。人には30億のDNA配列があり、大部分は共通だが、一部は人によって異なる。その違いにより病気のなりやすさなどの表現型が異なる。DNAアレイや次世代シーケンサーをはじめとする技術革新により、30億のDNA配列の解読が可能になった。
ヒトの疾患研究は加速され、単一遺伝子疾患や生活習慣病などの多くの原因遺伝子が同定された。
現在では、DNA配列のみではなく、全遺伝子発現などのオミックス情報なども得ることができる。

　病態ゲノム医学部では、情報系研究室としてゲノムを中心としたオミックス解析の研究を行っている。遺伝統計学、統計学、計算機科学の観点から、循環器病をはじめとするヒトの疾患メカニズムや薬剤応答などの表現型の解明を目指す。オミックス情報のデータ量は膨大であり、情報解析が非常に重要である。
我々は膨大なデータを解析することによりヒトの表現型の違いの原因を探索している。
表現型のメカニズムは複雑だが、その本質はシンプルであると考え、膨大なデータからシンプルな本質を見つけ出すことを目指している。ゲノム研究の観点からは循環器疾患は希少難病疾患、生活習慣病と対象が広範囲となる。当部では、希少難病疾患、生活習慣病の両領域を対象として、研究を行っている。

　主な研究テーマは以下である。

1. 希少難病疾患の新規原因遺伝子の探索
2. 生活習慣病の新規関連遺伝子の探索と発症予測モデルの構築
3. ゲノム・メタボロームの統合解析
4. 循環器疾患の遺伝子変異・多型データベースの構築

1. 家族性高コレステロール血症の罹患者を有する大家系の次世代シーケンサーによる全ゲノムデータに対し、情報解析を実施した。解析の結果、日本人集団における罹患者に特有の原因遺伝子変異を新たに同定した。


2. 昨年度より、心不全および心房細動のDNAアレイによる網羅的ゲノム解析およびメタボローム解析の研究を開始した。予備的な解析により、心房細動に関連する遺伝多型と代謝産物との関連が示唆される結果を得た。今後、サンプルサイズを増やすとともに、予後の状態などの予測モデルの構築を実施する予定である。DNAアレイ解析による脳動脈解離、家族性高コレステロール血症の新規関連遺伝子の探索も開始した。


3. 全エクソーム解析、全ゲノム解析による家族性高コレステロール血症、特発性心室細動、肥大型心筋症、周産期心筋症の新規原因遺伝子の探索を行っている。当部が構築した次世代シーケンサーの解析パイプラインを用いて、遺伝子変異検出を実施し、原因となる変異の候補を絞り、疾患原因遺伝子の同定を試みている。


4. 当部で構築したパイプラインのゲノム解析により得られた遺伝子変異・多型のデータベース化を行った。遺伝子多型・変異情報は、ゲノム解析研究には重要であり、構築したin-houseデータベースにより、循環器疾患のゲノム解析のさらなる促進が可能になる。

1. Kawamura Y, Nakaoka H, Nakayama A, Okada Y, Yamamoto K, Higashino T, Sakiyama M, Shimizu T, Ooyama H, Ooyama K, Nagase M, Hidaka Y, Shirahama Y, Hosomichi K, Nishida Y, Shimoshikiryo I, Hishida A, Katsuura-Kamano S, Shimizu S, Kawaguchi M, Uemura H, Ibusuki R, Hara M, Naito M, Takao M, Nakajima M, Iwasawa S, Nakashima H, Ohnaka K, Nakamura T, Stiburkova B, Merriman TR, Nakatochi M, Ichihara S, Yokota M, Takada T, Saitoh T, Kamatani Y, Takahashi A, Arisawa K, Takezaki T, Tanaka K, Wakai K, Kubo M, Hosoya T, Ichida K, Inoue I, Shinomiya N, Matsuo H. Genome-wide association study revealed novel loci which aggravate asymptomatic hyperuricaemia into gout. Annals of the Rheumatic Diseases. 78, 1430-1437, 2019.
2. Hori M, Ohta N, Takahashi A, Masuda H, Isoda R, Yamamoto S, Son C, Ogura M, Hosoda K, Miyamoto Y, Harada-Shiba M. Impact of LDLR and PCSK9 pathogenic variants in Japanese heterozygous familial hypercholesterolemia patients. Atherosclerosis. 289, 101-108, 2019.
3. Pollack S, Igo RP, Jensen RA, Christiansen M, Li XH, Cheng CY, Ng MCY, Smith AV, Rossin EJ, Segre AV, Davoudi S, Tan GS, Chen YDI, Kuo JZ, Dimitrov LM, Stanwyck LK, Meng WH, Hosseini SM, Imamura M, Nousome D, Kim J, Hai Y, Jia YC, Ahn J, Leong A, Shah K, Park KH, Guo XQ, Ipp E, Taylor KD, Adler SG, Sedor JR, Freedman BI, Lee IT, Sheu WHH, Kubo M, Takahashi A, Hadjadj S, Marre M, Tregouet DA, Mckean-Cowdin R, Varma R, McCarthy MI, Groop L, Ahlqvist E, Lyssenko V, Agardh E, Morris A, Doney ASF, Colhoun HM, Toppila I, Sandholm N, Groop PH, Maeda S, Hanis CL, Penman A, Chen CJ, Hancock H, Mitchell P, Craig JE, Chew EY, Paterson AD, Grassi MA, Palmer C, Bowden DW, Yaspan BL, Siscovick D, Cotch MF, Wang JJ, Burdon KP, Wong TY, Klein BEK, Klein R, Rotter JI, Iyengar SK, Price AL, Sobrin L. Multiethnic Genome-Wide Association Study of Diabetic Retinopathy Using Liability Threshold Modeling of Duration of Diabetes and Glycemic Control. Diabetes. 68, 441-456, 2019.
4. Fujimori S, Fukunaga K, Takahashi A, Mushiroda T, Kubo M, Hanada R, Hayashida M, Sakurai T, Iwakiri K, Sakamoto C. Bactericidal/Permeability-Increasing Fold-Containing Family B Member 4 May Be Associated with NSAID-Induced Enteropathy. Digestive Diseases and Sciences. 64, 401-408, 2019.
5. Shimizu C, Kim J, Eleftherohorinou H, Wright VJ, Hoang LT, Tremoulet AH, Franco A, Hibberd ML, Takahashi A, Kubo M, Ito K, Tanaka T, Onouchi Y, Coin LJM, Levin M, Burns JC, Shike H; International Kawasaki Disease Genetic Consortium. HLA-C variants associated with amino acid substitutions in the peptide binding groove influence susceptibility to Kawasaki disease. Human Immunology. 80, 731-738, 2019.
6. Takeuchi F, Kukimoto I, Li ZQ, Li S, Li N, Hu ZB, Takahashi A, Inoue S, Yokoi S, Chen JH, Hang D, Kuroda M, Matsuda F, Mizuno M, Mori S, Wu P, Tanaka N, Matsuo K, Kamatani Y, Kubo M, Ma D, Shi YY. Genome-wide association study of cervical cancer suggests a role for ARRDC3 gene in human papillomavirus infection. Human Molecular Genetics. 28, 341-348, 2019.
7. Tanikawa C, Kamatani Y, Terao C, Usami M, Takahashi A, Momozawa Y, Suzuki K, Ogishima S, Shimizu A, Satoh M, Matsuo K, Mikami H, Naito M, Wakai K, Yamaji T, Sawada N, Iwasaki M, Tsugane S, Kohri K, Yu ASL, Yasui T, Murakami Y, Kubo M, Matsuda K. Novel Risk Loci Identified in a Genome-Wide Association Study of Urolithiasis in a Japanese Population. Journal of the American Society of Nephrology. 30, 855-864, 2019.
8. Akiyama M, Ishigaki K, Sakaue S, Momozawa Y, Horikoshi M, Hirata M, Matsuda K, Ikegawa S, Takahashi A, Kanai M, Suzuki S, Matsui D, Naito M, Yamaji T, Iwasaki M, Sawada N, Tanno K, Sasaki M, Hozawa A, Minegishi N, Wakai K, Tsugane S, Shimizu A, Yamamoto M, Okada Y, Murakami Y, Kubo M, Kamatani Y. Characterizing rare and low-frequency height-associated variants in the Japanese population. Nature Communications. 10, 4393, 2019.
9. Takata R, Takahashi A, Fujitat M, Momozawa Y, Saunders EJ, Yamada H, Maejima K, Nakano K, Nishida Y, Hishida A, Matsuo K, Wakai K, Yamaji T, Sawada N, Iwasaki M, Tsugane S, Sasaki M, Shimizu A, Tanno K, Minegishi N, Suzuki K, Matsuda K, Kubo M, Inazawa J, Egawa S, Haiman CA, Ogawa O, Obara W, Kamatani Y, Akamatsu S, Nakagawa H. 12 new susceptibility loci for prostate cancer identified by genome-wide association study in Japanese population. Nature Communications. 10, 4422, 2019.
10. Matoba N, Akiyama M, Ishigaki K, Kanai M, Takahashi A, Momozawa Y, Ikegawa S, Ikeda M, Iwata N, Hirata M, Matsuda K, Kubo M, Okada Y, Kamatani Y. GWAS of smoking behaviour in 165,436 Japanese people reveals seven new loci and shared genetic architecture. Nature Human Behaviour. 3, 471-477, 2019.
11. Ikeda M, Takahashi A, Kamatanim Y, Momozawa Y, Saito T, Kondo K, Shimasaki A, Kawase K, Sakusabe T, Iwayama Y, Toyota T, Wakudas T, Kikuchi M, Kanahara N, Yamamori H, Yasuda Y, Watanabe Y, Hoya S, Aleksic B, Kushima I, Arai H, Takaki M, Hattori K, Kurrugi H, Okahisa Y, Ohnuma T, Ozaki N, Someya T, Hashimotovs R, Yoshikawa T, Kubo M, Iwata N. Genome-Wide Association Study Detected Novel Susceptibility Genes for Schizophrenia and Shared Trans-Populations/Diseases Genetic Effect. Schizophrenia Bulletin. 45, 824-834, 2019.
12. Liu CX, Kanazawa T, Tian Y, Saini SM, Mancuso S, Mostaid MS, Takahashi A, Zhang D, Zhang FQ, Yu H, Shin HD, Cheong HS, Ikeda M, Kubo M, Iwata N, Woo SI, Yue WH, Kamatani Y, Shi YY, Li ZQ, Everall I, Pantelis C, Bousman C. The schizophrenia genetics knowledgebase: a comprehensive update of findings from candidate gene studies. Translational Psychiatry. 9, 205, 2019.
13. Okazaki S, Morimoto T, Kamatani Y, Kamimura T, Kobayashi H, Harada K, Tomita T, Higashiyama A, Takahashi JC, Nakagawara J, Koga M, Toyoda K, Washida K, Saito S, Takahashi A, Hirata M, Matsuda K, Mochizuki H, Chong M, Pare G, O'Donnell M, Ago T, Hata J, Ninomiya T, Dichgans M, Debette S, Kubo M, Koizumi A, Ihara M. Moyamoya Disease Susceptibility Variant RNF213 p.R4810K Increases the Risk of Ischemic Stroke Attributable to Large-Artery Atherosclerosis. Circulation. 139, 295–298, 2019.
14. Momozawa Y, Iwasaki Y, Hirata M, Liu X, Kamatani Y, Takahashi A, Sugano K, Yoshida T, Murakami Y, Matsuda K, Nakagawa H, Spurdle AB, Kubo M. Germline pathogenic variants in 7636 Japanese patients with prostate cancer and 12 366 controls. Journal of the National Cancer Institute. Epub, 2019.
15. Lam M, Chen CY, Li Z, Martin AR, Bryois J, Ma X, Gaspar H, Ikeda M, Benyamin B, Brown BC, Liu R, Zhou W, Guan L, Kamatani Y, Kim SW, Kubo M, Kusumawardhani A, Liu CM, Ma H, Periyasamy S, Takahashi A, Xu Z, Yu H, Zhu F; Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium; Indonesia Schizophrenia Consortium; Genetic REsearch on schizophreniA neTwork-China and the Netherlands (GREAT-CN), Chen WJ, Faraone S, Glatt SJ, He L, Hyman SE, Hwu HG, McCarroll SA, Neale BM, Sklar P, Wildenauer DB, Yu X, Zhang D, Mowry BJ, Lee J, Holmans P, Xu S, Sullivan PF, Ripke S, O'Donovan MC, Daly MJ, Qin S, Sham P, Iwata N, Hong KS, Schwab SG, Yue W, Tsuang M, Liu J, Ma X, Kahn RS, Shi Y, Huang H. Comparative genetic architectures of schizophrenia in East Asian and European populations. Nature Genetics. 51, 1670–1678, 2019.