心臓生理機能部では、近年細分化されてきた多様な病態を示す心不全に対して、超初期において発症の原因となる因子に着目している。特に、心筋細胞と冠微小循環が、それぞれ独立した因子として複雑な病態の成因に関与しているという仮説のもと研究を行っている。さらに、それら独立した原因因子に対してどのような治療戦略を構築するか、如何にして重篤な心不全への進行を抑制するかについて研究を行っている。

　また、広く蔓延する高血圧・糖尿病・肥満・加齢などを合併する心不全の病態を理解するため、心筋細胞以外の因子（血管・肺・腎臓など）がどのように心筋細胞の炎症や酸化ストレスの増大に関与しているのかについて研究している。

現在の主な研究テーマは以下の4項目である。

1. 糖尿病に起因する心筋拡張障害発症機序および運動による予防効果の解明
   （AMED事業）
2. 糖尿病による冠血管老化を引き起こす非血管細胞の因子について（参照：図1）
   （科研費・基盤研究(B)）
3. 新規心不全治療薬に関するCardurion Pharmaceuticals株式会社との共同研究
4. 生理活性ペプチド（Ghrelinなど）による心保護的役割の解明

　これらの研究は、放射光を用いた高解像度生体イメージング技術や生体信号の無線測定技術などのユニークな生理学的研究手法を駆使して行われるとともに、タンパク質・遺伝子発現解析などを用いて、心不全発症におけるエピジェネティックな分子メカニズムを解明している。

1. 糖尿病に起因する心筋拡張障害発症機序および運動による予防効果の解明

　糖尿病合併症で多くみられるHFpEFは効果的な治療法が見いだされていない。HFpEFの初期症状として、心室拡張機能障害（以下、拡張障害）が生じる。HFpEF発症を予防するには拡張障害の早期診断および治療が必要である。そこで本研究の目的は、AMED事業の支援の下、心室拡張障害発症の超初期に関わる重要因子を心筋クロスブリッジ動態および収縮関連タンパク質翻訳後修飾の両面から解明し、日常的運動による拡張障害改善機序を解明することであった。
　4週齢Goto-Kakizaki（GK）ラットに8週間の低強度運動トレーニング（LIT）を負荷し、心機能評価を行った。LITは麻酔下GKラットの左心室収縮および拡張機能指標に影響を及ぼすものではなかったが、GKラットでみられる代償性肥大を抑制する傾向にあった。LITはGKラットの持久力を向上させ、空腹時血糖値を改善させた。GKラットでは冠微小血管の炎症や心筋組織での酸化ストレスの増加が確認された。この事により、プロテインキナーゼCやRhoキナーゼ（ROCK）の活性化が起こり、結果的に心筋細胞内の収縮タンパク質、タイチンおよびミオシン結合タンパクC（MyBP-C）の修飾を介して心筋を硬直化させ、弛緩時間が延長することを明らかにした。また、主にNADPH oxidaseに起因するであろう酸化ストレスの増加によるこれらキナーゼ活性化が、グアニリルシクラーゼ活性および発現の低下を引き起こすことが示唆された。現在、血漿および心筋サンプルのRNAseq解析を実施し、心筋サンプルに対しては通常のプロテオーム解析に加えリン酸化解析も実施し、拡張障害の新規増悪因子および早期診断マーカーの探索を進めている。

2. 糖尿病に起因する冠循環血管老化の因子

　2型糖尿病モデルマウス（db/dbマウス）の加齢に伴う冠動脈内皮機能障害について、放射光微小血管造影法を用いて詳細な検討を行った。糖尿病の進行した24週齢のマウスでは、血管内皮細胞依存性の血管拡張機能が低下し、ROCK（Rhoキナーゼ）を介した血管収縮が生じていることが観察された。これらの知見は、心筋細胞と冠血管の機能障害は、糖尿病が誘発するそれぞれ異なる因子によって引き起こされることを示唆するものであった（Front. Physiol. 9: 696. 2018）。

3. 新規心不全治療薬に関するCardurion Pharmaceuticals株式会社との共同研究

　新しい心不全治療薬の開発協力としてCardurion Pharmaceuticals社との共同研究を開始した。圧負荷による心不全モデルマウス（TACマウス）に対して新規に開発中の治療薬を投与したところ、心不全の進行に伴う心拍出量の低下と心肥大・心筋線維化が抑制されることがわかった。

4. グレリンによる心保護的役割の解明

　ラットにおいて、虚血時に主に左心室を支配する左冠動脈の血管拡張機能を寄付するグレリンの役割をSPring-8放射光微小血管造影法で明らかにした (Endocrinology. 159:1763-1773. 2018)。

1. Khan Z, Ngo JP, Le B, Evans RG, Pearson JT, Gardiner BS, Smith DW. Three-dimensional morphometric analysis of the renal vasculature. American Journal of Physiology-Renal Physiology. 314, F715-F725, 2018.
2. Pearson JT, Collie N, Lamberts RR, Inagaki T, Yoshimoto M, Umetani K, Davis P, Wilkins G, Jones PP, Shirai M, Schwenke DO. Ghrelin Preserves Ischemia-Induced Vasodilation of Male Rat Coronary Vessels Following β-Adrenergic Receptor Blockade. Endocrinology. 159, 1763-1773, 2018.
3. Katare R, Pearson JT, Lew JKS, Wei M, Tsuchimouchi H, Du CK, Zhan DY, Umetani K, Shirai M, Schwenke DO. Progressive Decrease in Coronary Vascular Function Associated With Type 2 Diabetic Heart Disease. Frontiers In Physiology. 9, 696, 2018.
4. Sukumaran V, Tsuchimochi H, Fujii Y, Hosoda H, Kangawa K, Akiyama T, Shirai M, Tatsumi E, Pearson JT. Ghrelin Pre-treatment Attenuates Local Oxidative Stress and End Organ Damage During Cardiopulmonary Bypass in Anesthetized Rats. Frontiers In Physiology. 9, 196, 2018.
5. Katayama Y, Sakamoto T, Saito K, Tsuchimochi H, Kaiya H, Watanabe T, Pearson JT, Takei Y. Drinking by amphibious fish: convergent evolution of thirst mechanisms during vertebrate terrestrialization. Scientific Reports. 8, 625, 2018.
6. Takeshita H, Yamamoto K, Nozato S, Takeda M, Fukada SI, Inagaki T, Tsuchimochi H, Shirai M, Nozato Y, Fujimoto T, Imaizumi Y, Yokoyama S, Nagasawa M, Hamano G, Hongyo K, Kawai T, Hanasaki-Yamamoto H, Takeda S, Takahashi T, Akasaka H, Itoh N, Takami Y, Takeya Y, Sugimoto K, Nakagami H, Rakugi H. Angiotensin-converting enzyme 2 deficiency accelerates and angiotensin 1-7 restores age-related muscle weakness in mice. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 9, 975-986, 2018.
7. Jin H, Fujita T, Jin M, Kurotani R, Hidaka Y, Cai W, Suita K, Prajapati R, Liang C, Ohnuki Y, Mototani Y, Umemura M, Yokoyama U, Sato M, Okumura S, Ishikawa Y. Epac activation inhibits IL-6-induced cardiac myocyte dysfunction. The Journal of Physiological Sciences. 68, 77-87, 2018.