血管生理学部では、炎症・血管新生に関連する増殖因子・サイトカインシグナルに焦点を当てて、循環器疾患の病態解明と新規の治療法開発を目指して研究を進めている。現在の研究テーマは以下の1～5の5つである。

1. angiopoietin-1(Ang1)による血管恒常性維持、血管新生の分子機構の解明
   　我々は心筋細胞の分泌する血管内皮増殖(保護)因子の1つであるangiopoietin-1(Ang1)が胎生期における冠静脈の発生に必須であることを、心房形成に必須であることをこれまでに報告した（Arita, Nakaoka et al. Nat Commun. 2014 Jul 29; 5: 4552; Kim KH, Nakaoka Y, et al. Cell Reports, 23, 2455-2466, May 22, 2018）。現在は、血管周皮細胞由来Ang1による血管恒常性維持と造血の関連性を検討している。
2. 肺高血圧症の炎症シグナルによる病態形成機構の解明
   　低酸素誘発性肺高血圧症モデルマウスの系で炎症性サイトカインのIL-6/IL-21のシグナル軸が肺動脈平滑筋細胞の増殖を促進して、肺高血圧の血管リモデリングが誘導することを報告した（Hashimoto-Kataoka, Nakaoka et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 112: E2677-86, 2015）。現在、重症肺高血圧症モデル動物であるSugen/Hypoxia/Normoxiaラットの系を用いて、肺高血圧症の重症化とIL-6/IL-21シグナル軸の関連性、これらの下流シグナル因子の探索・同定を進めている。
3. 難治性高安動脈炎に対するIL-6阻害療法の有効性・安全性に関する検討
   　我々は難治性高安動脈炎患者に対して抗IL-6受容体抗体トシリズマブ(TCZ)が難治性高安動脈炎の4症例で有効性を示すことを、2008年から2012年に行ったパイロットスタディで報告した（Nakaoka et al. Int Heart J. 54, 406-411, 2013）。更に、2014年から日本の18施設で難治性高安動脈炎に対してTCZ皮下注製剤の有効性と安全性を検討する臨床試験（治験）を進めた結果、プラセボに比してTCZは高安動脈炎の再発を抑制する傾向が示唆され（Nakaoka et al. Ann Rheum Dis. 2018; 77: 348-354）、2017年8月に保険適応の追加承認がされた。現在は治験でのTCZ治療の長期成績に関するデータをまとめて投稿中である。
4. 心血管系におけるGabドッキング蛋白質の機能解明
   　心血管系におけるレセプター型チロシンキナーゼの下流で働くGabドッキング蛋白質の機能解析をこれまで進めて来たが、現在は内皮細胞特異的にGab1およびGab2を欠損するマウスを作製して、その血管恒常性維持、造血における役割を検討している。
5. 突然変異で生じた心筋症ハムスターに関する研究
   　心筋症を発症する突然変異ハムスターには肥大型のBIO14.6と、より重症な拡張型のTO-2が存在する。我々は先に両者に共通の遺伝子異常としてジストロフィン結合タンパク質であるδ-サルコグリカンの欠損を同定し、さらにTO-2が重症化する分子機構の解明を進めている。

1. 2014年から日本の18施設で難治性高安動脈炎に対してTCZ皮下注製剤の有効性と安全性を検討する治験が進められて、プラセボに比してTCZは高安動脈炎の再発を抑制する可能性が示唆されたが（Nakaoka et al. Ann Rheum Dis. 2018; 77: 348-354）、二重盲検期間から非盲検期間までの96週間の長期TCZ投与の効果に関する成績をまとめて現在投稿中である（Nakaoka et al. submitted）。
2. 心筋細胞の分泌する血管新生因子のangiopoietin-1(Ang1)が胎生期における心房形成に必須であることを報告した（Kim KH, Nakaoka Y, et al. Cell Reports, 23, 2455-2466, May 22, 2018; 韓国のKorean Advanced Institute of Science and Technology(KAIST)と共同研究成果）。
3. 膵β細胞の産生する血管新生因子angiopoietin-1 (Ang1)を膵β細胞特異的に欠損するマウスを作製すると、高脂肪職負荷による耐糖能異常が野生型マウスに比べて増強された。膵β細胞の分泌するAng1が膵臓の血管に周皮細胞の被覆を誘導して炎症細胞の浸潤に抵抗性を持たせて血管を安定化することでインスリン分泌とブドウ糖の恒常性維持に貢献することが示唆された（Park HS, et al. Diabetes. 2019 Apr;68(4):774-786; 韓国の延世大学との共同研究成果）。
4. IL-21アプタマーによるIL-21阻害が低酸素誘発性肺高血圧症マウスの系で肺高血圧症病態を改善することを見出した（稲垣薫克ら、第83回日本循環器学会にて発表）。

1. Nakaoka Y, Isobe M, Takei S, Tanaka Y, Ishii T, Yokota S, Nomura A, Yoshida S, Nishimoto N. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with refractory Takayasu arteritis: results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial in Japan (the TAKT study). Annals of the Rheumatic Diseases. 77, 348-354, 2018.
2. Ishibashi T, Yokota T, Satoh Y, Ichii M, Sudo T, Doi Y, Ueda T, Nagate Y, Hamanaka Y, Tanimura A, Ezoe S, Shibayama H, Oritani K, Kanakura Y. Identification of MS4A3 as a reliable marker for early myeloid differentiation in human hematopoiesis. Biochemical and Biophysical Research Communications. 495, 2338-2343, 2018.
3. Kim KH, Nakaoka Y, Augustin HG, Koh GY. Myocardial Angiopoietin-1 Controls Atrial Chamber Morphogenesis by Spatiotemporal Degradation of Cardiac Jelly. Cell Reports. 23, 2455-2466, 2018.
4. Doi Y, Yokota T, Satoh Y, Okuzaki D, Tokunaga M, Ishibashi T, Sudo T, Ueda T, Shingai Y, Ichii M, Tanimura A, Ezoe S, Shibayama H, Kohwi-Shigematsu T, Takeda J, Oritani K, Kanakura Y. Variable SATB1 Levels Regulate Hematopoietic Stem Cell Heterogeneity with Distinct Lineage Fate. Cell Reports. 23, 3223-3235, 2018.
5. Pearson JT, Collie N, Lamberts RR, Inagaki T, Yoshimoto M, Umetani K, Davis P, Wilkins G, Jones PP, Shirai M, Schwenke DO. Ghrelin Preserves Ischemia-Induced Vasodilation of Male Rat Coronary Vessels Following β-Adrenergic Receptor Blockade. Endocrinology. 159, 1763-1773, 2018.
6. Terao C, Yoshifuji H, Matsumura T, Naruse TK, Ishii T, Nakaoka Y, Kirino Y, Matsuo K, Origuchi T, Shimizu M, Maejima Y, Amiya E, Tamura N, Kawaguchi T, Takahashi M, Setoh K, Ohmura K, Watanabe R, Horita T, Atsumi T, Matsukura M, Miyata T, Kochi Y, Suda T, Tanemoto K, Meguro A, Okada Y, Ogimoto A, Yamamoto M, Takahashi H, Nakayamada S, Saito K, Kuwana M, Mizuki N, Tabara Y, Ueda A, Komuro I, Kimura A, Isobe M, Mimori T, Matsuda F. Genetic determinants and an epistasis of LILRA3 and HLA-B^*52 in Takayasu arteritis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 115, 13045-13050, 2018.
7. Nakano A, Kawashima H, Miyake Y, Zeniya T, Yamamoto A, Koshino K, Temma T, Fukuda T, Fujita Y, Kakino A, Kanaya S, Sawamura T, Iida H. ¹²³I-Labeled oxLDL Is Widely Distributed Throughout the Whole Body in Mice. Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 52, 144-153, 2018.
8. Takeshita H, Yamamoto K, Nozato S, Takeda M, Fukada SI, Inagaki T, Tsuchimochi H, Shirai M, Nozato Y, Fujimoto T, Imaizumi Y, Yokoyama S, Nagasawa M, Hamano G, Hongyo K, Kawai T, Hanasaki-Yamamoto H, Takeda S, Takahashi T, Akasaka H, Itoh N, Takami Y, Takeya Y, Sugimoto K, Nakagami H, Rakugi H. Angiotensin-converting enzyme 2 deficiency accelerates and angiotensin 1-7 restores age-related muscle weakness in mice. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 9, 975-986, 2018.
9. 中岡 良和. 高安動脈炎の治療(TAKT試験結果を含めて). 日本臨牀 増刊6 血管炎(第2版). 76, 112-119, 2018.
10. 中岡 良和. 心不全の分子機序 炎症 サイトカイン. 日本臨牀 増刊9 心不全(第2版)上. 76, 162-168, 2018.
11. 中岡 良和. 大型血管炎の治療ガイドライン(高安動脈炎、巨細胞性動脈炎). 炎症と免疫. 26, 25-32, 2018.
12. 中岡 良和. トシリズマブによる大型血管炎(高安動脈炎・巨細胞性動脈炎)の治療. リウマチ科. 59, 427-433, 2018.
13. 中岡 良和. 高安動脈炎におけるトシリズマブの使い方と注意点. リウマチ科. 60, 139-148, 2018.
14. 中岡 良和. 抗腫瘍薬(チロシンキナーゼ阻害薬)による心血管障害. 循環器内科. 83, 565-572, 2018.