薬剤部
研究活動の概要

　近年の医療において薬物療法の果たす役割は大きく、特に医薬品の適正使用は、治療に影響を与える重要な要因である。このような中、薬剤部では、医薬品の適正使用の推進を目的とし、調剤、製剤、医薬品管理等の基本的な薬剤業務に加え、薬剤管理指導、医薬品情報管理、副作用モニタリング、薬物血中濃度モニタリング等の業務を行ってきた。当センターの基本方針に従い、薬剤部における研究活動は、医薬品の適正使用や薬剤管理指導に加え、循環器用薬等の薬物動態や薬剤疫学に焦点を合わせた研究を中心に行っている。また、最近では、薬物代謝の遺伝子情報に関する研究も行っている。

　具体的には以下のテーマに基づいた研究を実施している。

  1. 抗不整脈薬、免疫抑制剤、抗菌薬の薬物動態に関する研究
  2. 薬物血中濃度モニタリング（TDM）の臨床的有用性に関する研究
  3. 循環器用薬に関する薬剤疫学研究
  4. 副作用や相互作用に関する調査研究
  5. 薬剤業務に関連する調査研究

2018年の主な研究成果

  • 心臓移植患者におけるフルコナゾール(抗真菌薬)とエベロリムス(免疫抑制剤)との間の薬物相互作用について症例報告を行った。この薬物相互作用による血中濃度への影響には薬物代謝酵素のシトクロムP450(CYP)3A5の遺伝子多型の差異が関与していると予想されたことから、遺伝子多型解析を実施した。その結果、この症例の患者はCYP3A5*1/*3遺伝子型(発現型)を有しており、CYP3A5によって代謝経路が確保されているため、フルコナゾールがエベロリムスの薬物動態に及ぼす影響は比較的小さいと考えられた。

  • 凝固因子の活性化に関与するビタミンKエポキシド還元酵素複合体1(VKORC1)およびワーファリン（WF）の代謝に関与するシトクロムP450(CYP) 2C9をコードする遺伝子の多型がWFの抗凝固制御に大きく依存し治療効果に影響を及ぼすことが知られている。 補助人工心臓(LVAD)を植込んだ重症心不全患者を対象として、VKORC1およびCYP2C9の遺伝子多型解析を行い、LVAD植込み直後の1ヶ月間におけるWFコントロールに対して遺伝子多型がどのような影響を与えるか検討した。その結果、VKORC1-1639GAかつCYP2C9*1/*1を有する患者群はVKORC1-1639AAかつCYP2C9*1/*1を有する患者群よりもWFに対する感受性が低く、LVAD植込み初期段階のPT-INR値において目標範囲よりも低くなる頻度が高くなることが分かった。また、多変量解析の結果から、VKORC1-1639GAを有することがLVAD植込み初期段階において抗凝固療法が不十分となる原因であると見出した。しかしながら、遺伝子多型の差異によらず、注意深くPT-INRを測定しWFの投与量を調節することで良好なコントロールを得られることが分かった。これらのことから、VKORC1-1639G>AおよびCYP2C9遺伝子型を予め認知しておくことで、LVAD植込み後の抗凝固療法をより適切に遂行可能であることが示唆された。

研究業績
  1. Kimura Y, Seguchi O, Iwasaki K, Toda K, Kikuchi N, Matsuda S, Kumai Y, Kuroda K, Wada K, Matsumoto Y, Fukushima S, Yanase M, Fujita T, Kobayashi J, Fukushima N. Impact of Coronary Artery Calcification in the Donor Heart on Transmitted Coronary Artery Disease in Heart Transplant Recipients. Circulation Journal. 82, 3021-3028, 2018.
  2. Yamato M, Wada K, Hayashi T, Fujimoto M, Hosomi K, Oita A, Takada M. Association between Serum Amiodarone and N-Desethylamiodarone Concentrations and Development of Thyroid Dysfunction. Clinical Drug Investigation. 38, 39-48, 2018.
  3. Nakagita K, Wada K, Mukai Y, Uno T, Nishino R, Matsuda S, Takenaka H, Terakawa N, Oita A, Takada M. Effects of vitamin K epoxide reductase complex 1 gene polymorphisms on warfarin control in Japanese patients with left ventricular assist devices (LVAD). European Journal of Clinical Pharmacology. 74, 885-894, 2018.
  4. Uno T, Wada K, Matsuda S, Terada Y, Oita A, Kawase A, Takada M. Impact of the CYP3A5*1 Allele on the Pharmacokinetics of Tacrolimus in Japanese Heart Transplant Patients. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 43, 665-673, 2018.
  5. Takayoshi M, Wada K, Terada Y, Matsuda S, Nakagita K, Oita A, Takada M, Shionoiri A, Sunami H, Nakajima S, Kuroda K, Sato T, Seguchi O, Yanase M, Fukushima N. Use of rifabutin to treat tuberculosis in a cardiac transplant recipient: A case report. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 56, 184-188, 2018.
  6. Nakagita K, Wada K, Terada Y, Matsuda S, Terakawa N, Oita A, Takada M. Effect of fluconazole on the pharmacokinetics of everolimus and tacrolimus in a heart transplant recipient: Case report. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 56, 270-276, 2018.
  7. Yokoyama S, Tanaka Y, Nakagita K, Hosomi K, Takada M. Bleeding Risk of Warfarin and Direct Oral Anticoagulants in Younger Population: A Historical Cohort Study Using a Japanese Claims Database. International Journal of Medical Sciences. 15, 1686-1693, 2018.
  8. Wakamiya A, Seguchi O, Shionoiri A, Kumai Y, Kuroda K, Nakajima S, Yanase M, Matsuda S, Wada K, Matsumoto Y, Fukushima S, Fujita T, Kobayashi J, Fukushima N. Paradoxical Reaction of Tuberculosis in a Heart Transplant Recipient During Antituberculosis Therapy: A Case Report. Transplantation Proceedings. 50, 947-949, 2018.
  9. Seguchi O, Kuroda K, Kumai Y, Nakajima S, Yanase M, Wada K, Matsumoto Y, Fukushima S, Fujita T, Kobayashi J, Fukushima N. Clinical Outcomes of Patients With the HeartMate II Left Ventricular Assist Device: A Single-center Experience From Japan. Transplantation Proceedings. 50, 2726-2732, 2018.
  10. 松田 紗知, 和田 恭一. 心臓移植後患者におけるCYP3A5遺伝子多型に基づくタクロリムス個別化免疫抑制療法. Organ Biology. 25, 154-157, 2018.
  11. 竹中 裕美. 医療安全のための薬剤情報. CCUグリーンノート 第2版. 284-290, 2018.
  12. 竹中 裕美. 循環器疾患治療薬. 周術期の薬学管理 改訂2版. 32-37, 2018.
  13. 老田 章, 山西 香織, 竹中 裕美, 向井 優太郎. A 心臓・血管系疾患. 病態を理解して組み立てる 薬剤師のための疾患別薬物療法 III 心臓・血管系疾患/腎疾患/泌尿・生殖器疾患 改訂第2版. 2-66, 2018.