再生医療部は、脳循環障害や心血管疾患に対する再生・細胞治療法の開発や、生理活性ペプチドのもつ血管新生や心血管組織保護作用の臨床応用を中心に研究を行っている。細胞移植療法に関しては、主に新生児脳症を対象として細胞治療の開発を行っている。モデル動物を用いて臍帯血造血幹細胞の静脈内投与の安全性・有効性を前臨床試験で証明し、多施設共同で臨床試験を実施中である。他にも臍帯由来間葉系幹細胞やMuse細胞の効果をモデル動物で検証している。アドレノメデュリンなどの生理活性ペプチドを用いた組織再生に関しては、新たな生理作用の発見や新規治療法の開発から、難治性循環器疾患における臨床試験を行っている。さらに、オリゴ医薬品として注目されるsiRNAを用いた血管新生療法の開発、超音波技術を応用した新たな検査・治療法の開発等の研究も行っている。また、遺伝性脳血管疾患であるCADASILの疾患特異的iPS細胞を用いた病態解明研究を行っている。脳循環障害に起因する血管性認知症の治療薬開発にも取り組んでいる。複数の新規モデル動物を開発し、既存薬リポジショニングの観点からシロスタゾールの医師主導治験を実施している。他にも、子宮内低灌流、ダウン症候群の認知機能障害などを対象とした研究を実施している。

1. 胎児心不全の病態解明
   　胎児心不全の診断法は未確立で、胎児娩出や新生児治療への移行の時期決定について明確な基準はない。先天性心形態異常や胎児不整脈に起因した胎児心不全症例に対して、幾つかの臨床研究を実施し、胎児心不全の病態診断及び予測マーカーの候補分子の同定、胎盤機能変化に関する新たな知見が得られた。


2. 造影剤腎症の新たな診断及び治療法の開発
   　冠動脈形成術後の尿中バイオマーカーを測定し、造影剤腎症の早期発見マーカーとしてアドレノメデュリン測定の可能性を見出した。


3. 重症心身障害児に対する栄養管理
   　重症心身障害児（者）は、意思疎通だけでなく食事摂取や身体活動に制限があり、栄養管理には難渋する。最も信頼ある栄養管理法はカロリメーター解析であるが、高額機器であり測定方法も複雑である。血漿グレリン値とカロリメーター解析に良好な相関を認め、血漿グレリンによる簡易診断法の確立を目指している。


4. 慢性血栓塞栓性肺高血圧症のバイオマーカー探索と血管リモデリング改善治療法の開発
   　慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）は予後不良疾患であり、末梢型CTEPHに対する治療法は確立されていない。このCTEPHの病態形成には肺血管リモデリング及び二次性の血栓形成等の関与が考えられているが、有用なバイオマーカーは未だ見つかっていない。現在肺血管科との共同臨床研究おいて、末梢型CTEPHに対するバルーン肺動脈形成術後の血行動態変化と網羅的な血中タンパク因子測定を組み合わせ、CTEPHの基盤となる病態マーカーの探索を行っており、幾つかの候補因子を見出した。今後血管リモデリング改善に焦点をあてた治療法の開発を検討中である。


5. 新生児脳症に対する臍帯血幹細胞療法の前臨床試験と臨床試験
   　前年度に、新生児脳症の２種類のモデルマウス（新生児脳梗塞モデルと新生児低酸素性虚血性脳症モデル）においてヒト臍帯血CD34陽性細胞（造血幹細胞・血管内皮前駆細胞）静脈内投与が脳障害軽減効果を示すことを明らかにしたが、本年度は、新生児脳梗塞モデルマウスにおいて、臍帯CD34陽性細胞治療の作用機序検討を、脳内代謝産物の変化に着目してイメージング質量分析等の手法を用いて行い、細胞治療が脳内の部位依存性にエネルギー代謝を改善する可能性を見出した（論文投稿準備中）。また、細胞種の違いによる作用機序の異同、すなわち、臍帯CD34陽性細胞治療と臍帯由来間葉系幹細胞治療の作用機序の異同、も同時に検討している。
   新生児医療を専門とする国内の主要な施設と共同で、再生医療新法に則って審査・承認を得て、同症に対する自己臍帯血幹細胞療法の臨床試験を前年度から継続して実施した（NIH ClinicalTrials.gov:NCT02256618）。予定症例数のエントリーを完了し、大きな有害事象なく実施できることが確認できた。現在、データ解析を行っている。さらに、今後の第2相試験の参加施設を増やすと共に、その実施プトロコールを作成中である。


6. 周産期における心臓ナトリウム利尿ペプチドの病態生理学的意義の解明
   　心臓で産生・分泌される循環ホルモンANP・BNP(心房性・脳性ナトリウム利尿ペプチド)の作用が減弱したマウスでは、授乳によって周産期心筋症様の心機能低下を伴う顕著な心肥大・心線維化を起こす。しかし、授乳中のGC-A-KOに選択的アルドステロンブロッカーや抗IL-6受容体抗体を投与すると、授乳に伴う心肥大変化が有意に抑制されることを本年度明らかにした。周産期心筋症は原因不明かつ治療法が未確立な妊産婦間接死亡原因の上位疾患であるが、選択的アルドステロンブロッカーや抗IL-6受容体抗体は本疾患に対する新規治療薬になり得る可能性が示唆された。


7. 臨床用超音波造影剤を基盤とした分子標的気泡の開発と分子イメージングへの応用
   　我々は診断用超音波造影剤Sonazoidを基盤とした、生体内（主に血管内）の特定の分子へ特異的に集積する分子標的気泡の開発と、その医学的有用性および臨床応用性について検討を行っている。本年度は、Sonazoid表面を生体内タンパクLactadherinで修飾によることにより、血小板表面タンパクであるGPIIb/IIIaに対するSonazoidの分子標的性が亢進することを明らかにした。


8. 脳梗塞へのアドレノメデュリンの臨床応用
   　内因性循環調節ペプチドのアドレノメデュリンは、血管拡張作用や血管新生作用、NO産生作用、血管内皮細胞や血管内皮前駆細胞のアポトーシス抑制作用を有する。平成29年度に本研究はAMED循環器疾患・糖尿病等生活習慣病対策実用化研究事業に採択された。現在、非臨床試験においてアドレノメデュリンとtPA併用の安全性を検証しつつ、脳梗塞患者のアドレノメデュリン濃度の測定を行っている。


9. タキシフォリンによる脳アミロイド血管症に対する新規治療法の開発
   　カテコール型フラボノイドであるタキシフォリンが、アミロイド血管症モデルマウスにおいてアミロイドβのオリゴマー化を抑制し、血中へのクリアランスを亢進することを見出した (Saito S, et al. Acta Neuropathol Commun. 2017)。本研究結果は平成29年の国立循環器病研究センター研究所セミナー賞を受賞し、各種マスメディアでも取り上げられた。


10. MCIに対するシロスタゾールの効果を調べる医師主導治験COMCID研究
    　シロスタゾールがアミロイドβタンパク質高発現マウスにおいてアミロイドβの排泄を促進することを明らかにし（Maki T, et al. Ann Clin Trans Neurol 2014）、さらにシロスタゾールが軽症認知症患者の認知機能障害の進展を遅延させることを明らかにしたことから（Ihara M, et al. PLOS ONE 2014）、PMDAの対面助言を経て、医師主導治験を開始することとなった (Saito S, et al. Alzheimers Dement (N Y) 2016)。センター内に治験調整事務局を設置し、平成27年5月に治験届を提出した。平成30年3月に登録が終了となる予定である。

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