再生医療部
研究活動の概要

　再生医療部は、脳循環障害や心血管疾患に対する再生・細胞治療法の開発や、生理活性ペプチドのもつ血管新生や心血管組織保護作用の臨床応用を中心に研究を行っている。細胞移植療法に関しては、主に新生児脳症を対象として細胞治療の開発を行っている。モデル動物を用いて臍帯血造血幹細胞の静脈内投与の安全性・有効性を前臨床試験で証明し、多施設共同で臨床試験を実施中である。他にも臍帯由来間葉系幹細胞やMuse細胞の効果をモデル動物で検証している。アドレノメデュリンなどの生理活性ペプチドを用いた組織再生に関しては、新たな生理作用の発見や新規治療法の開発から、難治性循環器疾患における臨床試験を行っている。さらに、オリゴ医薬品として注目されるsiRNAを用いた血管新生療法の開発、超音波技術を応用した新たな検査・治療法の開発等の研究も行っている。また、遺伝性脳血管疾患であるCADASILの疾患特異的iPS細胞を用いた病態解明研究を行っている。脳循環障害に起因する血管性認知症の治療薬開発にも取り組んでいる。複数の新規モデル動物を開発し、既存薬リポジショニングの観点からシロスタゾールの医師主導治験を実施している。他にも、子宮内低灌流、ダウン症候群の認知機能障害などを対象とした研究を実施している。

2016年の主な研究成果
  1. 新生児脳症に対する臍帯血幹細胞療法の前臨床試験と臨床試験
    以前、新生児脳梗塞モデルマウスにおいてヒト臍帯血CD34陽性細胞（造血幹細胞・血管内皮前駆細胞）静脈内投与が脳障害軽減効果を示すことを明らかにしたが、より患者数の多い新生児低酸素性虚血性脳症のモデルマウスにおける同幹細胞の効果を検証した。評価項目によって、新生児脳梗塞と同様な結果と違った結果が混在していた（Ohshima M et al, Dev Neurosci in press）。病態によって細胞治療の効果が異なることが示された。
    新生児医療を専門とする国内の主要な施設と共同で、同症に対する自己臍帯血幹細胞療法の臨床試験を計画し、厚生労働省「ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する指針」に基づく審査を経て実施承認を得た。臨床試験を開始し、昨年度からは再生医療新法に則って審査・承認を得て実施継続中である（NIH ClinicalTrials.gov:NCT02256618）。現在のところ有害事象なく予定症例数達成まであと1例のところまで進んでいる。現在、今後の第2/3相試験を計画中である。
  2. アドレノメデュリンを用いた血管再生治療の臨床研究
    内因性循環調節ペプチドのアドレノメデュリンは、血管拡張作用や血管新生作用、NO産生作用、血管内皮細胞や血管内皮前駆細胞のアポトーシス抑制作用を有する。急性期脳梗塞に対するtPAとアドレノメデュリン併用療法を検討するため、脳神経内科と共同研究を行った。本年度、非臨床試験においてアドレノメデュリンとtPA併用の安全性を検証した。
  3. 周産期における心臓ナトリウム利尿ペプチドの病態生理学的意義の解明
    我々は、心臓で産生・分泌される循環ホルモンANP・BNP(心房性・脳性ナトリウム利尿ペプチド)の作用が減弱すると、授乳期に周産期心筋症様の心機能低下を伴う顕著な心肥大・心線維化が惹起されることを明らかにした。また、周産期心筋症患者ゲノムを用いて遺伝子解析を行った結果、周産期心筋症患者ではナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体(NPR3)遺伝子に一塩基多型を有する割合が有意に高値であった。周産期心筋症は未だ原因不明かつ治療法が未確立な妊産婦間接死亡原因の上位疾患であるが、NPR3遺伝子の多型解析により、その発症予測法の確立へとつながる可能性が示唆された。
  4. 臨床用超音波造影剤を基盤とした分子標的気泡の開発と分子イメージングへの応用
    我々は、臨床用超音波造影剤Sonazoidを基盤とし、生体内の特定の分子へ特異的に集積する分子標的気泡の開発と、その医学的有用性および臨床応用性について検討を行っている。これまでに、Sonazoidと生体内タンパクLactadherinを混合することにより、Sonazoidの表面にArg-Gly-Asp(RGD)配列を付与できる可能性を見出し、Sonazoid-lactadherin複合体がインテグリンαvβ3に対する分子標的気泡となり得る事を、in vitroおよび担癌モデルマウスを用いたin vivo実験により明らかにした。
  5. MCIに対するシロスタゾールの効果を調べる医師主導治験COMCID研究
    シロスタゾールがアミロイドβタンパク質高発現マウスにおいてアミロイドβの排泄を促進することを明らかにし（Maki T, et al. Ann Clin Trans Neurol 2014）、さらにシロスタゾールが軽症認知症患者の認知機能障害の進展を遅延させることを明らかにしたことから（Ihara M, et al. PLOS ONE 2014）、PMDAの対面助言を経て、医師主導治験を開始することとなった (Saito S, et al. Alzheimers Dement (N Y) 2016)。センター内に治験調整事務局を設置し、平成27年5月に治験届を提出した。現在登録期間中である。
研究業績
  1. Kalaria RN, Akinyemi R, Ihara M. Stroke injury, cognitive impairment and vascular dementia. Biochimica et Biophysica Acta-Molecular Basis of Disease. 1862, 915-925, 2016.
  2. Chen AQ, Akinyemi RO, Hase Y, Firbank MJ, Ndung'u MN, Foster V, Craggs LJL, Washida K, Okamoto Y, Thomas AJ, Polvikoski TM, Allan LM, Oakley AE, O'Brien JT, Horsburgh K, Ihara M, Kalaria RN. Frontal white matter hyperintensities, clasmatodendrosis and gliovascular abnormalities in ageing and post-stroke dementia. Brain. 139, 242-258, 2016.
  3. Yanagimoto Y, Takiguchi S, Miyazaki Y, Makino T, Takahashi T, Kurokawa Y, Yamasaki M, Miyata H, Nakajima K, Hosoda H, Kangawa K, Mori M, Doki Y. Improvement of cisplatin-related renal dysfunction by synthetic ghrelin: a prospective randomised phase II trial. British Journal of Cancer. 114, 1318-1325, 2016.
  4. Nojiri T, Hosoda H, Zenitani M, Tokudome T, Kimura T, Miura K, Miyazato M, Okumura M, Kangawa K. Atrial natriuretic peptide protects against cisplatin-induced granulocytopenia. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 78, 191-197, 2016.
  5. Zenitani M, Nojiri T, Uehara S, Miura K, Hosoda H, Kimura T, Nakahata K, Miyazato M, Okuyama H, Kangawa K. C-type natriuretic peptide in combination with sildenafil attenuates proliferation of rhabdomyosarcoma cells. Cancer Medicine. 5, 795-805, 2016.
  6. Ohshima M, Taguchi A, Sato Y, Ogawa Y, Saito S, Yamahara K, Ihara M, Harada-Shiba M, Ikeda T, Matsuyama T, Tsuji M. Evaluations of Intravenous Administration of CD34(+) Human Umbilical Cord Blood Cells in a Mouse Model of Neonatal Hypoxic-Ischernic Encephalopathy. Developmental Neuroscience. 38, 331-341, 2016.
  7. Makino H, Tanaka A, Hosoda H, Koezuka R, Tochiya M, Ohata Y, Tamanaha T, Miyamoto Y, Kangawa K, Kishimoto I. Effect of basal insulin therapy on vascular endothelial function and adipokine profiles in people with Type 2 diabetes. Diabetic Medicine. 33, 1737-1743, 2016.
  8. Koyama H, Iwakura H, Dote K, Bando M, Hosoda H, Ariyasu H, Kusakabe T, Son C, Hosoda K, Akamizu T, Kangawa K, Nakao K. Comprehensive Profiling of GPCR Expression in Ghrelin-Producing Cells. Endocrinology. 157, 692-704, 2016.
  9. Bando M, Iwakura H, Koyama H, Hosoda H, Shigematsu Y, Ariyasu H, Akamizu T, Kangawa K, Nakao K. High incorporation of long-chain fatty acids contributes to the efficient production of acylated ghrelin in ghrelin-producing cells. FEBS Letters. 590, 992-1001, 2016.
  10. Yasuno F, Kazui H, Morita N, Kajimoto K, Ihara M, Taguchi A, Yamamoto A, Matsuoka K, Kosaka J, Kudo T, Iida H, Kishimoto T, Nagatsuka K. High amyloid-beta deposition related to depressive symptoms in older individuals with normal cognition: a pilot study. International Journal of Geriatric Psychiatry. 31, 920-928, 2016.
  11. Hattori Y, Maki T, Saito S, Yamamoto Y, Nagatsuka K, Ihara M. Influence of Low-Dose Aspirin on Cerebral Amyloid Angiopathy in Mice. Journal of Alzheimers Disease. 52, 1037-1045, 2016.
  12. Manousopoulou A, Saito S, Yamamoto Y, Al-Daghri NM, Ihara M, Carare RO, Garbis SD. Hemisphere Asymmetry of Response to Pharmacologic Treatment in an Alzheimer's Disease Mouse Model. Journal of Alzheimers Disease. 51, 333-338, 2016.
  13. Kitamura A, Saito S, Maki T, Oishi N, Ayaki T, Hattori Y, Yamamoto Y, Urushitani M, Kalaria RN, Fukuyama H, Horsburgh K, Takahashi R, Ihara M. Gradual cerebral hypoperfusion in spontaneously hypertensive rats induces slowly evolving white matter abnormalities and impairs working memory. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 36, 1592-1602, 2016.
  14. Ogawa Y, Fujii Y, Sugiyama R, Konishi T. The role of the seven crude drug components in the sleep-promoting effect of Yokukansan. Journal of Ethnopharmacology. 177, 19-27, 2016.
  15. Togawa K, Matsuzaki J, Kobayakawa M, Fukushima Y, Suzaki F, Kasugai K, Nishizawa T, Naito Y, Hayakawa T, Kamiya T, Andoh T, Yoshida H, Tokura Y, Nagata H, Mori M, Kato K, Hosoda H, Takebayashi T, Miura S, Uemura N, Joh T, Hibi T, Suzuki H. Association of baseline plasma des-acyl ghrelin level with the response to rikkunshito in patients with functional dyspepsia. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 31, 334-341, 2016.
  16. Doijiri R, Uno H, Miyashita K, Ihara M, Nagatsuka K. How Commonly Is Stroke Found in Patients with Isolated Vertigo or Dizziness Attack?. Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases. 25, 2549-2552, 2016.
  17. Hattori Y, Enmi J, Iguchi S, Saito S, Yamamoto Y, Tsuji M, Nagatsuka K, Kalaria RN, Iida H, Ihara M. Gradual Carotid Artery Stenosis in Mice Closely Replicates Hypoperfusive Vascular Dementia in Humans. Journal of the American Heart Association. 5, e002757, 2016.
  18. Nojiri T, Hosoda H, Kimura T, Tokudome T, Miura K, Takabatake H, Miyazato M, Okumura M, Kangawa K. Protective effects of ghrelin on cisplatin-induced nephrotoxicity in mice. Peptides. 82, 85-91, 2016.
  19. Iikuni S, Ono M, Watanabe H, Yoshimura M, Ishibashi-Ueda H, Ihara M, Saji H. Novel Bivalent Tc-99m-Complex with N-Methyl-Substituted Hydroxamamide as Probe for Imaging of Cerebral Amyloid Angiopathy. PLoS One. 11, e0163969, 2016.
  20. Iwakura H, Dote K, Bando M, Koyama H, Hosoda K, Kangawa K, Nakao K. Establishment of Leptin-Responsive Cell Lines from Adult Mouse Hypothalamus. PLoS One. 11, e0148639, 2016.
  21. Kimura T, Nojiri T, Hino J, Hosoda H, Miura K, Shintani Y, Inoue M, Zenitani M, Takabatake H, Miyazato M, Okumura M, Kangawa K. C-type natriuretic peptide ameliorates pulmonary fibrosis by acting on lung fibroblasts in mice. Respiratory Research. 17, 19, 2016.
  22. Ono M, Doi Y, Watanabe H, Ihara M, Ozaki A, Saji H. Structure-activity relationships of radioiodinated diphenyl derivatives with different conjugated double bonds as ligands for alpha-synuclein aggregates. RSC Advances. 6, 44305-44312, 2016.
  23. Ono M, Watanabe H, Kitada A, Matsumura K, Ihara M, Saji H. Highly Selective Tau-SPECT Imaging Probes for Detection of Neurofibrillary Tangles in Alzheimer's Disease. Scientific Reports. 6, 34197, 2016.
  24. Tonomura S, Ihara M, Kawano T, Tanaka T, Okuno Y, Saito S, Friedland RP, Kuriyama N, Nomura R, Watanabe Y, Nakano K, Toyoda K, Nagatsuka K. Intracerebral hemorrhage and deep microbleeds associated with cnm-positive Streptococcus mutans; a hospital cohort study. Scientific Reports. 6, 20074, 2016.
  25. Ohshima M, Coq JO, Otani K, Hattori Y, Ogawa Y, Sato Y, Harada-Shiba M, Ihara M, Tsuji M. Mild intrauterine hypoperfusion reproduces neurodevelopmental disorders observed in prematurity. Scientific Reports. 6, 39377, 2016.
  26. Watanabe I, Kuriyama N, Miyatani F, Nomura R, Naka S, Nakano K, Ihara M, Iwai K, Matsui D, Ozaki E, Koyama T, Nishigaki M, Yamamoto T, Tamura A, Mizuno T, Akazawa K, Takada A, Takeda K, Yamada K, Nakagawa M, Tanaka T, Kanamura N, Friedland RP, Watanabe Y. Oral Cnm-positive Streptococcus Mutans Expressing Collagen Binding Activity is a Risk Factor for Cerebral Microbleeds and Cognitive Impairment. Scientific Reports. 6, 38561, 2016.
  27. Takiguchi S, Miyazaki Y, Takahashi T, Kurokawa Y, Yamasaki M, Nakajima K, Miyata H, Hosoda H, Kangawa K, Mori M, Doki Y. Impact of synthetic ghrelin administration for patients with severe body weight reduction more than 1 year after gastrectomy: a phase II clinical trial. Surgery Today. 46, 379-385, 2016.
  28. Tokudome T, Kishimoto I, Shindo T, Kawakami H, Koyama T, Otani K, Nishimura H, Miyazato M, Kohno M, Nakao K, Kangawa K. Importance of Endogenous Atrial and Brain Natriuretic Peptides in Murine Embryonic Vascular and Organ Development. Endocrinology. 157, 358-367, 2016.
  29. Tojima M, Saito S, Yamamoto Y, Mizuno T, Ihara M, Fukuda H. Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy with a Novel NOTCH3 Cys323Trp Mutation Presenting Border-Zone Infarcts: A Case Report and Literature Review. Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases. 25, e128-e130, 2016.
  30. Saito S, Kojima S, Oishi N, Kakuta R, Maki T, Yasuno F, Nagatsuka K, Yamamoto H, Fukuyama H, Fukushima M, Ihara M. A multicenter, randomized, placebo-controlled trial for cilostazol in patients with MCI: the COMCID study protocol. Alzheimer's & Dementia. 2, 250-257, 2016.
  31. Hattori Y, Enmi J, Iguchi S, Saito S, Yamamoto Y, Nagatsuka K, Iida H, Ihara M. Substantial Reduction of Parenchymal Cerebral Blood Flow in Mice with Bilateral Common Carotid Artery Stenosis. Scientific Reports. 6, 32179, 2016.
  32. Fukuma K, Ihara M, Miyashita K, Motoyama R, Tanaka T, Katsufumi K, Ikeda A, Nagatsuka K. Right parietal source in Mahjong-induced seizure: a system epilepsy of focal origin. Clinical Case Reports. 4, 948-951, 2016.
  33. METACOHORTS Consortium（Dichgans M, Wardlaw J, Smith E, Zietemann V, Seshadri S, Sachdev P, Biessels GJ, Fazekas F, Benavente O, Pantoni L, De Leeuw FE, Norrving B, Matthews P, Chen C, Mok V, Düring M, Whiteley W, Shuler K, Alonso A, Black SE, Brayne C, Chabriat H, Cordonnier C, Doubal F, Duzel E, Ewers M, Frayne R, Hachinski V, Ikram MA, Jessen F, Jouvent E, Linn J, O'Brien J, van Oostenbrugge R, Malik R, Mazoyer B, Schmidt R, Sposato LA, Stephan B, Swartz RH, Vernooij M, Viswanathan A, Werring D, Abe K, Allan L, Arba F, Bae HJ, Bath PM, Bordet R, Breteler M, Choi S, Deary I, DeCarli C, Ebmeier K, Feng L, Greenberg SM, Ihara M, Kalaria R, Kim S, Lim JS, Lindley RI, Mead G, Murray A, Quinn T, Ritchie C, Sacco R, Al-Shahi Salman R, Sprigg N, Sudlow C, Thomas A, van Boxtel M, van der Grond J, van der Lugt A, Yang YH）. METACOHORTS for the study of vascular disease and its contribution to cognitive decline and neurodegeneration: An initiative of the Joint Programme for Neurodegenerative Disease Research. Alzheimer's & Dementia. 12, 1235-1249, 2016.
  34. Ihara M. Comment: Autosomal dominant small vessel disease due to heterozygous HTRA1 mutations. Neurology . 86, 1972, 2016.
  35. Ihara M, Yamamoto Y. Emerging Evidence for Pathogenesis of Sporadic Cerebral SmallVessel Disease. Stroke . 47, 554-560, 2016.
  36. Saito S, Ihara M. Interaction between cerebrovascular disease and Alzheimer pathology. Current opinion in Psychiatry . 29, 168-173, 2016.
  37. Nguyen N T H, Arima S, Konishi T, Ogawa Y, Tran XD, Adaniya S, Motomura K. Influence of Three Soil Types in Okinawa, Japan and N, P, K Fertilizations on Growth, Yield, and Oxypinnatanine Concentration of Hemerocallis fulva L. var. sempervirens. Tropical Agriculture and Developmentriculture and Development. 60, 109-118, 2016.
  38. Miyake A, Sakaguchi H, Miyazaki A, Miyoshi T, Aiba T, Shiraishi I. Successful prenatal management of ventricular tachycardia and second-degree atrioventricular block in fetal long QT syndrome. Heart Rhythm Case Reports. 3, 53-57, 2016.
  39. Miyoshi T, Katsuragi S, Neki R, Kurosaki KI, Shiraishi I, Nakai M, Nishimura K, Yoshimatsu J, Ikeda T. Cardiovascular profile score as a predictor of acute intrapartum non-reassuring fetal status in infants with congenital heart defects. Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. Epub, 2016.
  40. 猪原 匡史. 脳卒中後認知症. BRAIN and NERVE－神経研究の進歩. 68, 743-751, 2016.
  41. 猪原 匡史. 血管性認知障害のモデル動物とその病態生理. 神経内科. 84, 542-549, 2016.
  42. 猪原 匡史. 心血管病を標的とする認知症の先制医療. 最新医学. 71, 135-140, 2016.
  43. 殿村 修一, 仲野 和彦, 猪原 匡史. う蝕原因菌と脳出血の関連－脳口連関－. 日本歯科論評. 76, 14-15, 2016.
  44. 猪原 匡史. MCIの治療戦略　温故知新創薬. 臨床評価. 44, 100-107, 2016.
  45. 猪原 匡史. 脳卒中後の認知症Post-stroke dementia(PSD). 脳と循環. 21, 280-284, 2016.
  46. 服部 頼都, 猪原 匡史. 進歩する基礎研究　SIRT1　. 日本臨床. 74, 589-594, 2016.
  47. 猪原 匡史. 神経変性性認知症と脳血管障害の関連. 老年精神医学雑誌. 27, 1297-1301, 2016.
  48. 猪原 匡史. 認知症を予防するためにできる当たり前のこと. 日本医事新報. 4784, 59-60, 2016.
  49. 猪原 匡史. 循環器病を標的とした認知症治療. 循環器病研究の進歩. 37, 61-68, 2016.