再生医療部
研究活動の概要

再生医療部は、同種または異種の実験動物に対して間葉系幹細胞や骨髄単核球等の細胞移植による循環器疾患に対する再生療法の開発や、生理活性ペプチドのもつ血管新生や心血管組織保護作用の臨床応用を中心に研究を行っている。

細胞移植療法においては、間葉系幹細胞が胎児付属物である卵膜に多数存在することを証明し、各種難治性疾患に対する卵膜由来間葉系幹細胞による組織再生保護効果を元にした細胞治療開発と治療効果のメカニズムの解明に力を入れている。

更に単核球移植の一般普及を目指した医療機器開発を行っている。

また、アドレノメデュリンなどの生理活性ペプチドを用いた組織再生に関しては、新たな生理作用の発見や新規治療法の開発から、難治性循環器疾患における臨床試験を行っている。

さらに、オリゴ医薬品として注目されるsiRNAを用いた血管新生療法の開発、超音波技術を応用した新たな検査・治療法の開発等の研究も行っている。

脳循環障害による疾患としては、新生児脳症を対象として細胞治療の開発を行っている。

臍帯血幹細胞の静脈内投与の安全性・有効性を前臨床試験で証明し、多施設共同で臨床試験を実施中である。

遺伝性脳血管疾患であるCADASILの疾患特異的iPS細胞を用いた病態解明研究を行っている。

脳循環障害に起因する血管性認知症の治療薬開発にも取り組んでいる。

複数の新規モデル動物を開発し、既存薬リポジショニングの観点からシロスタゾールの医師主導治験を実施している。

他にも、子宮内低灌流、ダウン症候群の認知機能障害などを対象とした研究を実施している。

2015年の主な研究成果
  • 卵膜由来間葉系幹細胞による組織再生保護作用評価とその臨床応用に向けた検討
    出産後に通常廃棄される卵膜などの胎児付属物は間葉系幹細胞に富み、新しい再生医療材料として有用であると考えられる。我々は臨床検体から得られた卵膜から間葉系幹細胞の分離および培養法を確立し、当センターセルプロセシングセンターにおいて細胞製剤化を進め、共同研究をおこなっている北海道大学、兵庫医科大学において、その臨床試験の準備を進め、先進医療・治験推進部と共同でPMDA薬事戦略相談を受けた。また、同種細胞移植において、組織再生保護効果があることを、下肢虚血・急性GVHDの各種難治性疾患モデル動物で確認した。
  • アドレノメデュリンを用いた血管再生治療の臨床研究
    内因性循環調節ペプチドのアドレノメデュリンは、血管拡張作用や血管新生作用、NO産生作用、血管内皮細胞や血管内皮前駆細胞のアポトーシス抑制作用を有する。重症下肢動脈閉塞症に対するアドレノメデュリン単独局所投与（総量0.02 µg/kg/min）による治療効果を検討するため、血管科との共同臨床研究「内科治療困難な下肢末梢動脈閉塞症例に対するアドレノメデュリンによる臨床症状改善効果の臨床評価」を実施中である。
    また、脳卒中急性期症例に対する有効性を探索するための治験を現在計画中である。
  • 慢性血栓塞栓性肺高血圧症のバイオマーカー探索と血管リモデリング改善治療法の開発
    慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）は予後不良疾患であり、末梢型CTEPHに対する治療法は確立されていない。このCTEPHの病態形成には肺血管リモデリング及び二次性の血栓形成等の関与が考えられているが、有用なバイオマーカーは未だ見つかっていない。現在肺血管科との共同臨床研究おいて、末梢型CTEPHに対するバルーン肺動脈形成術後の血行動態変化と網羅的な血中タンパク因子測定を組み合わせ、CTEPHの基盤となる病態マーカーの探索を行っており、幾つかの候補因子を見出した。
    今後血管リモデリング改善に焦点をあてた治療法の開発を検討中である。
  • 新生児脳症に対する臍帯血幹細胞療法の前臨床試験と臨床試験
    新生児脳梗塞マウスモデルにおいてヒト臍帯血CD34陽性細胞（造血幹細胞）静脈内投与が脳障害軽減効果を示すことを明らかにした。さらに、静脈内投与された細胞の体内分布を明らかにし、安全性をモデルマウスと霊長類において確認した（Ohshima　M, et al, Brain Dev 2015）。
    新生児医療を専門とする国内の主要な施設と共同で、同症に対する自己臍帯血幹細胞療法の臨床試験を計画し、厚生労働省「ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する指針」に基づく審査を経て実施承認を得た。臨床試験を開始し、本年度からは再生医療新法に則って審査・承認を得て実施継続中である（NIH ClinicalTrials.gov:NCT02256618）。
    現在のところ有害事象なく予定症例数の半数の実施を済ませている。
  • MCIに対するシロスタゾールの効果を調べる医師主導治験COMCID研究
    シロスタゾールがアミロイドβタンパク質高発現マウスにおいてアミロイドβの排泄を促進することを明らかにし（Maki T, et al. Ann Clin Trans Neurol 2014）、さらにシロスタゾールが軽症認知症患者の認知機能障害の進展を遅延させることを明らかにしたことから（Ihara M, et al. PLOS ONE 2014）、PMDAの対面助言を経て、医師主導治験を開始することとなった。
    センター内に治験調整事務局を設置し、平成27年5月に治験届を提出した。現在登録期間中である
  • 新規血管性認知症モデルマウスの開発
    超高齢社会において、脳卒中に関連する血管性認知症が社会問題化している。既存のモデルよりも優れた新規モデルの開発が、新たな治療法の開発につながると考えられることから、マウスの新規動物モデルの開発を行い、いくつかの論文発表を行った（Hattori Y, et al. PLOS ONE 2014, Neurosci Lett 2014, J Neurosci, 2015，J Am Heart Assoc 2016）。
    血管性認知症の動物モデルの開発・応用において国際的評価が高く、関連するデータをまとめた総説をStroke誌に発表し、2016年2月号の表紙を飾った。
研究業績
  1. Craggs LJL, Fenwick R, Oakley AE, Ihara M, Kalaria RN. Immunolocalization of platelet-derived growth factor receptor- (PDGFR-) and pericytes in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). Neuropathology and Applied Neurobiology. 41, 557-570, 2015.
  2. Fukuma K, Ihara M, Tanaka T, Morita Y, Toyoda K, Nagatsuka K. Intracranial Cerebral Artery Dissection of Anterior Circulation as a Cause of Convexity Subarachnoid Hemorrhage. Cerebrovascular Diseases. 40, 45-51, 2015.
  3. Hattori T, Sato Y, Kondo T, Ichinohashi Y, Sugiyama Y, Yamamoto M, Kotani T, Hirata H, Hirakawa A, Suzuki S, Tsuji M, Ikeda T, Nakanishi K, Kojima S, Blomgren K, Hayakawa M. Administration of Umbilical Cord Blood Cells Transiently Decreased Hypoxic-Ischemic Brain Injury in Neonatal Rats. Developmental Neuroscience. 37, 95-104, 2015.
  4. Hattori Y, Enmi J, Kitamura A, Yamamoto Y, Saito S, Takahashi Y, Iguchi S, Tsuji M, Yamahara K, Nagatsuka K, Iida H, Ihara M. A Novel Mouse Model of Subcortical Infarcts with Dementia. The Journal of Neuroscience. 35, 3915-3928, 2015.
  5. Hattori Y, Okamoto Y, Nagatsuka K, Takahashi R, Kalaria RN, Kinoshita M, Ihara M. SIRT1 attenuates severe ischemic damage by preserving cerebral blood flow. NeuroReport. 26, 113-117, 2015.
  6. Holland PR, Searcy JL, Salvadores N, Scullion G, Chen GQ, Lawson G, Scott F, Bastin ME, Ihara M, Kalaria R, Wood ER, Smith C, Wardlaw JM, Horsburgh K. Gliovascular disruption and cognitive deficits in a mouse model with features of small vessel disease. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 35, 1005-1014, 2015.
  7. Ishida O, Hagino I, Nagaya N, Shimizu T, Okano T, Sawa Y, Mori H, Yagihara T. Adipose-derived stem cell sheet transplantation therapy in a porcine model of chronic heart failure. Translational Research. 165, 631-639, 2015.
  8. Kim J, Yoon H, Horie T, Burchett JM, Restivo JL, Rotllan N, Ramirez CM, Verghese PB, Ihara M, Hoe HS, Esau C, Fernandez-Hernando C, Holtzman DM, Cirrito JR, Ono K, Kim J. microRNA-33 Regulates ApoE Lipidation and Amyloid-beta Metabolism in the Brain. The Journal of Neuroscience. 35, 14717-14726, 2015.
  9. Maesako M, Uemura M, Tashiro Y, Sasaki K, Watanabe K, Noda Y, Ueda K, Asada-Utsugi M, Kubota M, Okawa K, Ihara M, Shimohama S, Uemura K, Kinoshita A. High Fat Diet Enhances beta-Site Cleavage of Amyloid Precursor Protein (APP) via Promoting beta-Site APP Cleaving Enzyme 1/Adaptor Protein 2/Clathrin Complex Formation. PLOS ONE. 10, , 2015.
  10. Maki T, Maeda M, Uemura M, Lo EK, Terasaki Y, Liang AC, Shindo A, Choi YK, Taguchi A, Matsuyama T, Takahashi R, Ihara M, Arai K. Potential interactions between pericytes and oligodendrocyte precursor cells in perivascular regions of cerebral white matter. Neuroscience Letters. 597, 164-169, 2015.
  11. Maki T, Takahashi Y, Miyamoto N, Liang AC, Ihara M, Lo EH, Arai K. Adrenomedullin promotes differentiation of oligodendrocyte precursor cells into myelin-basic-protein expressing oligodendrocytes under pathological conditions in vitro. Stem Cell Research. 15, 68-74, 2015.
  12. Mao YJ, Tokudome T, Kishimoto I, Otani K, Nishimura H, Yamaguchi O, Otsu K, Miyazato M, Kangawa K. Endogenous Ghrelin Attenuates Pressure Overload-Induced Cardiac Hypertrophy via a Cholinergic Anti-Inflammatory Pathway. Hypertension. 65, 1238-1244, 2015.
  13. Matsumura K, Ono M, Kitada A, Watanabe H, Yoshimura M, Iikuni S, Kimura H, Okamoto Y, Ihara M, Saji H. Structure-Activity Relationship Study of Heterocyclic Phenylethenyl and Pyridinylethenyl Derivatives as Tau-Imaging Agents That Selectively Detect Neurofibrillary Tangles in Alzheimer's Disease Brains. Journal of Medicinal Chemistry. 58, 7241-7257, 2015.
  14. Miyamoto N, Maki T, Shindo A, Liang AC, Maeda M, Egawa N, Itoh K, Lo EK, Lok J, Ihara M, Arai K. Astrocytes Promote Oligodendrogenesis after White Matter Damage via Brain-Derived Neurotrophic Factor. The Journal of Neuroscience. 35, 14002-14008, 2015.
  15. Miyatani F, Kuriyama N, Watanabe I, Nomura R, Nakano K, Matsui D, Ozaki E, Koyama T, Nishigaki M, Yamamoto T, Mizuno T, Tamura A, Akazawa K, Takada A, Takeda K, Yamada K, Nakagawa M, Ihara M, Kanamura N, Friedland RP, Watanabe Y. Relationship between Cnm-positive Streptococcus mutans and cerebral microbleeds in humans. Oral Diseases. 21, 886-893, 2015.
  16. Nojiri T, Hosoda H, Tokudome T, Miura K, Ishikane S, Otani K, Kishimoto I, Shintani Y, Inoue M, Kimura T, Sawabata N, Minami M, Nakagiri T, Funaki S, Takeuchi Y, Maeda H, Kidoya H, Kiyonari H, Shioi G, Arai Y, Hasegawa T, Takakura N, Hori M, Ohno Y, Miyazato M, Mochizuki N, Okumura M, Kangawa K. Atrial natriuretic peptide prevents cancer metastasis through vascular endothelial cells. Proceedings of the National Academy of Sciences. 112, 4086-4091, 2015.
  17. Ohshima M, Taguchi A, Tsuda H, Sato Y, Yamahara K, Harada-Shiba M, Miyazato M, Ikeda T, Iida H, Tsuji M. Intraperitoneal and intravenous deliveries are not comparable in terms of drug efficacy and cell distribution in neonatal mice with hypoxia ischemia. Brain & Development. 37, 376-386, 2015.
  18. Onishi R, Ohnishi S, Higashi R, Watari M, Yamahara K, Okubo N, Nakagawa K, Katsurada T, Suda G, Natsuizaka M, Takeda H, Sakamoto N. Human Amnion-Derived Mesenchymal Stem Cell Transplantation Ameliorates Dextran Sulfate Sodium-Induced Severe Colitis in Rats. Cell Transplantation. 24, 2601-2614, 2015.
  19. Saito S, Yamamoto Y, Ihara M. Mild Cognitive Impairment: At the Crossroad of Neurodegeneration and Vascular Dysfunction. Current Alzheimer Research. 12, 507-512, 2015.
  20. Taguchi A, Sakai C, Soma T, Kasahara Y, Stern DM, Kajimoto K, Ihara M, Daimon T, Yamahara K, Doi K, Kohara N, Nishimura H, Matsuyama T, Naritomi H, Sakai N, Nagatsuka K. Intravenous Autologous Bone Marrow Mononuclear Cell Transplantation for Stroke: Phase1/2a Clinical Trial in a Homogeneous Group of Stroke Patients. Stem Cells and Development. 24, 2207-2218, 2015.
  21. Tanaka T, Yamagami H, Ihara M, Motoyama R, Fukuma K, Miyagi T, Nishimura K, Toyoda K, Nagatsuka K. Seizure Outcomes and Predictors of Recurrent Post-Stroke Seizure: A Retrospective Observational Cohort Study. PLOS ONE. 10, , 2015.
  22. Wakatsuki S, Furuno A, Ohshima M, Araki T. Oxidative stress-dependent phosphorylation activates ZNRF1 to induce neuronal/axonal degeneration. The Journal of Cell Biology. 211, 881-896, 2015.
  23. Watanabe H, Ono M, Iikuni S, Kimura H, Okamoto Y, Ihara M, Saji H. Synthesis and biological evaluation of I-123-labeled pyridyl benzoxazole derivatives: novel beta-amyloid imaging probes for single-photon emission computed tomography. RSC Advances. 5, 1009-1015, 2015.
  24. Yasuno F, Kazui H, Morita N, Kajimoto K, Ihara M, Taguchi A, Yamamoto A, Matsuoka K, Kosaka J, Kudo T, Iida H, Kishimoto T, Nagatsuka K. Low amyloid-beta deposition correlates with high education in cognitively normal older adults: a pilot study. International Journal of Geriatric Psychiatry. 30, 919-926, 2015.
  25. Yasuno F, Kazui H, Yamamoto A, Morita N, Kajimoto K, Ihara M, Taguchi A, Matsuoka K, Kosaka J, Tanaka T, Kudo T, Takeda M, Nagatsuka K, Iida H, Kishimoto T. Resting-state synchrony between the retrosplenial cortex and anterior medial cortical structures relates to memory complaints in subjective cognitive impairment. Neurobiology of Aging. 36, 2145-2152, 2015.
  26. Yoshihara F, Tokudome T, Kishimoto I, Otani K, Kuwabara A, Horio T, Kawano Y, Kangawa K. Aggravated renal tubular damage and interstitial fibrosis in mice lacking guanylyl cyclase-A (GC-A), a receptor for atrial and B-type natriuretic peptides. Clinical and Experimental Nephrology. 19, 197-207, 2015.
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  28. Nhung Thi Hong Nguyen, Arima S, Konishi T, Ogawa Y, Shinichi, Motomura K. Variation of Oxypinnatanine Concentration in Daylily（Hemerocallis spp.) Influenced by Pllidy Levels, Growth Stages,and Enbironmental Factors. Tropical Agriculture and Development. 59, 179-189, 2015.
  29. Banik A, Brown RE, Bamburg J, Lahiri DK, Khurana D, Friedland RP, Chen W, Ding Y, Mudher A, Padjen AL, Mukaetova-Ladinska E, Ihara M, Srivastava S, Padma Srivastava MV, Masters CL, Kalaria RN, Anand A. Translation of Pre-Clinical Studies into Successful Clinical Trials for Alzheimer's Disease: What are the Roadblocks and How Can They Be Overcome?. Journal of Alzheimer's Disease. 47, 815-843, 2015.
  30. 猪原 匡史. アミロイドβの脳外排出と末梢代謝. Dementia Japan . 29, 496-503, 2015.
  31. 齊藤 聡, 山本 由美, 猪原 匡史. ドラッグ・リポジショニングの新展開. 日本老年医学会雑誌. 52(3), 200-205, 2015.
  32. 猪原 匡史. 血管性認知障害の診断と治療. 医学と薬学. 72(7), 1185-1194, 2015.
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