細胞間情報伝達は、生体を精巧に制御するための最も基本的なメカニズムであり、循環動態をはじめとする生体のホメオスタシスの維持に重要な役割を果している。そこで生化学部では、細胞間情報伝達を担う生理活性物質の中でも特にペプチド性因子に着目して新規に探索し、それによる未知の情報伝達および生体制御機構の解明に取り組んでいる。新規ペプチドの探索は容易ではないが、その発見は非常に大きなインパクトを与えるだけでなく、全く異なった視点での研究展開をもたらす。実際、我々のグループによる心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）（1984年）や脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）（1988年）の発見によって、それまでポンプとしてのみ機能すると考えられていた心臓が、ホルモンを分泌する内分泌器官として位置付けられた。また、脳から発見したC型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）（1990年）が血管内皮細胞から分泌されるため、血管壁もペプチドホルモンを分泌する内分泌組織として捉えられた。一方で、これらの生理活性ペプチドの発見を基盤とした臨床応用研究も推進しており、その成果として、ANPとBNPは、それぞれ心不全の治療および診断薬として臨床応用されている。CNPは、血管の局所因子としてリモデリング抑制効果を示すことから、経皮的冠動脈インターベンション後の再狭窄や動脈硬化の発症において重要な役割が示唆され、臨床応用が期待されている。また、心筋梗塞後の線維芽細胞が産生するCNPの線維化抑制作用も注目されている。このように新しい生理活性物質の発見は、それまで考えも及ばなかった制御系の存在を明示すると共に、新しい診断・治療薬の開発に繋がることも期待できる。

上記のような研究の経緯を背景として、生化学部では新規生理活性ペプチドの探索による循環調節因子の発見を最優先課題としており、そのための新しい活性測定法や精製手技からなる探索法や構造解析法の開発を常に行っている。その結果として、CNPに続く新しい循環調節ペプチドとしての“アドレノメデュリンおよびPAMPの発見”（1993年）や“グレリンの発見”（1999年）、オーファン受容体GPR66（FM3）の内因性リガンドとしての“ニューロメジンUの同定”（2000年）、さらに“ニューロメジンSの発見”（2005年）などに繋げた。また近年では、肥満に脂質異常症、高血圧、糖尿病といった代謝性疾患が重積する疾患概念であるメタボリックシドロームが動脈硬化性疾患の基盤になるため、肥満発症機構の理解と制御を目的として、摂食・エネルギー代謝調節に関与する未知のペプチド性生理活性物質の探索も実施している。

生化学部で発見したペプチドについては、遺伝子発現および分泌調節、作用機序や新たな生理機能の解明などの基礎的研究を進めると共に、当センター研究所、病院およびセンター外の多数の研究グループと連携して、病態生理的意義の解明や新しい診断、治療薬としての臨床応用を目指しての研究も進めている。これらに加えて、周術期におけるANPの癌転移抑制作用とその分子機構を明らかにし、全国規模での多施設共同無作為化比較試験(JANP study)を開始した。

一方、上記ペプチドの他にも、当研究グループで既に発見またはクローニングした骨形成タンパク質（BMP-3b）とグアニリンペプチドファミリーなどについても、新たな機能解析や病態生理的意義の解明に関しての研究を進めている。

○生化学部では、新規物質を基盤として、具体的には主に以下のテーマの研究を行っている。

1. 新規成長ホルモン分泌促進ペプチド; グレリン(Ghrelin) に関する研究
2. アドレノメデュリン(Adrenomedullin : AM)とPAMPによる新しい循環調節機構の解明
3. ナトリウム利尿ペプチド・ファミリー(ANP, BNP, CNP) の新たな機能解明
4. ニューロメジンUとニューロメジンSの新たな機能解明に関する研究
5. グアニリン・ファミリーの新たな機能に関する研究
6. Bone Morphogenetic Protein-3bの新たな機能に関する研究
7. 新しい活性検出法を用いた新規生理活性ペプチドの探索に関する研究

1. グレリン（Ghrelin）に関する研究
• 1999年に当研究室で発見したグレリンは、成長ホルモン分泌促進ペプチドとして同定したが、これまでに食欲促進、エネルギー代謝調節、循環調節など多様な機能を明らかにし、生体のホメオスタシスの維持に働くホルモンであることを示してきた。また、血中グレリン濃度は、心不全や慢性閉塞性肺疾患(COPD)、拒食症におけるカヘキシアなどの低栄養状態で高値、肥満で低値を示し、BMIと負の相関を示すことを明らかにした。さらにグレリンの慢性投与により、慢性心不全患者の左室機能や運動耐用能が改善すること、COPD患者の運動能の改善傾向を認め、心肺運動負荷試験における最高酸素摂取量や呼吸筋力、自覚症状の有意な改善を認めた。また、食道切除術後5日間のグレリン投与は、全身性炎症反応症候群からの早期回復をうながし術後肺合併症の発生頻度を低下させることを示した。これらの結果は、グレリンの新たな疾患治療薬としての可能性を示した。
  ①今回、宮崎大学との共同研究により、慢性呼吸不全患者への最適なグレリン投与量の検討を多施設共同無作為化用量比較試験により実施した。グレリンを３週間１日２回投与したところ、2μg/kg投与群では、1μg/kg投与群よりも酸素摂取能がより改善した。一方で、運動耐容能の改善に差は認められなかった。このため、慢性呼吸不全患者へのグレリン投与は３週間１日２回2μg/kgが勧められる。
• グレリンは、主に胃底腺の内分泌細胞であるX/A like cellで合成・分泌される。胃から分泌されたグレリンは、胃周辺の迷走神経末端に作用して、Nodose Ganglia（迷走神経節）および孤束核を介して情報を中枢に伝達する経路が主要であることを明らかにし、さらに孤束核から視床下部へはノルアドレナリン神経系を介して情報が伝達され、生理作用を発現することを明らかにしてきた。また、グレリンの分泌制御に自律神経系が関与することを示してきた。
  ②今回、我々はグレリンの受容体であるGrowth hormone secretagogue receptor (GHS-R)のconditional knockoutマウスを作製した。具体的には、マウスGHS-R遺伝子(NM_177330)のexon2を挟んだ34bpのloxP配列・neomycinカセット・Frt配列・ネガティブセレクション用DT-A配列を含むTargeting vectorを構築してTT2 ES細胞にtransfectionし、相同組み換え体をPCRおよびサザンブロットにてスクリーニングした。キメラマウスをC57BL/6バックグラウンドのCytomegalovirus-Creマウスと交配し、ヘテロマウスを得た。さらにneomycinカセットを除去する為、CMV-F1pマウス(C57BL/6バックグラウンド)と交配した。現在Nestin-Creマウスと交配し、神経特異的GHS-Rノックアウトマウスを作製したところであり、今後本マウスの表現型解析を行うことで、グレリンの生理作用のうち、どれが自律神経を介したものであるかを調べる予定である。
• グレリンの構造や分子進化、受容体の構造と活性の関連を明らかにするため、鳥類、爬虫類、両生類、魚類などの非哺乳類を材料に研究を進めている。これまで、両生類のアカガエル属では脂肪酸修飾された3番目のアミノ酸が哺乳類のセリンからスレオニンに置換していること、魚類のグレリンはC末端がアミド化されていることなど、哺乳類にはないユニークな構造をもつこと、またグレリンが魚類、両生類、鳥類でも下垂体から成長ホルモン分泌を促したり、摂食を調節することなど、グレリンの分子進化や構造、活性について特異かつ重要な知見を得ている。
  ③今回、有尾両生類のアカハライモリにおいて、機能的グレリン受容体のアミノ酸配列を明らかにし、その受容体がSer3-グレリンに対して選択性が高いこと、そのmRNAが脳、下垂体、腸に多く発現していることがわかった。また、アカハライモリと無尾両生類のウシガエルの摘出した胃腸管の運動に対するグレリンとモチリンの効果を調べたが、グレリン、モチリン共に胃腸管運動を変化させなかった。腸で発現しているグレリン受容体の機能について興味がもたれる。
2. ナトリウム利尿ペプチド・ファミリー（ANP, BNP, CNP）に関する研究
• ３種のナトリウム利尿ペプチド（NP）のうち、ANPとBNPは心筋細胞より分泌され、主に循環ホルモンとして機能する。ANPとBNPの機能的共通受容体であるguanylate cyclase-Aは、血管内皮細胞に豊富に存在するため、ANPとBNPが血管恒常性維持ホルモンとして作用している可能性がある。
  ①肺癌周術期ANP投与による術後再発抑制効果における詳細な機序として、ANPが血管内皮細胞に作用し、E-selectinの抑制的制御によって、癌転移予防効果を発揮することを示した。本研究を基に、日本全国規模での多施設共同無作為化比較試験(JANP study)を本年度開始し、現在症例登録中である。さらに、抗がん剤とANP併用による新しい癌治療戦略を立案し、機序解明を進めている。
• CNPは、ANP/BNPと異なるguanylate cyclase-B(GC-B)受容体を介して作用し、これまでに動物実験レベルで心・血管・肺・腎などに対して抗炎症・抗線維化効果が報告されている。
  ②CNPについて、肺線維症モデルマウスにおける線維化抑制効果の機序の一つが、線維芽細胞の活性化抑制であることを示した。また、肺線維症や間質性肺炎を有する患者の肺から採取した線維芽細胞を用いて、正常肺由来の線維芽細胞と変わらずGC-B受容体が発現することを確認するとともに、CNPがヒト肺線維芽細胞においてTGF-β刺激による活性化を抑制することを示した。
3. ニューロメジンUとニューロメジンSの新たな機能解明に関する研究
• ニューロメジンU（NMU）とニューロメジンS（NMS）は、当研究室で発見した神経ペプチドであり、同一の活性部位を有するため共通の受容体(1型および2型)を介して機能する。これまでに、NMUとNMSの代表的な機能として、中枢性摂食・エネルギー代謝調節やサーカディアンリズムの形成、血圧・心拍数増加による循環調節などを示した。また、中枢においてNMSとNMUは同様の作用を誘発するが、興味深いことにNMSの活性はNMUに比して約10倍強力であった。近年では、NMUとNMSの摂食抑制・エネルギー代謝亢進活性に着目して、NMU/NMS受容体アゴニストを抗肥満薬として応用することが期待されているため、NMUとNMSの共通構造を基盤とした構造活性相関研究により2型受容体に対して極めて選択性の高い6アミノ酸残基からなるペプチド性アゴニストを開発した。
  ①これまでの構造活性相関研究により、1型受容体に選択的なアゴニストも得られていたが、その活性は天然ペプチドのそれに劣っていた。そこで東京薬科大学と共同で更なる構造活性相関研究を実施し、天然ペプチドと同程度の活性を有する1型受容体選択的アゴニストの開発に成功した。
4. グアニリン・ファミリーに関する研究
• 水・電解質代謝調節ペプチドとして同定・研究されてきたグアニリン・ファミリー(guanylinとuroguanylin) は、膜型guanylate cyclase-C受容体（GC-C）の内在性リガンドとして単離されたペプチドで、水・電解質代謝に関与する生理活性物質である。guanylinは十二指腸以下の消化管粘膜に限局して存在し、uroguanylinは胃、腸管に加え、腎臓、肺、膵臓にも発現しており、消化管および腎臓における水・電解質代謝調節に関わっている。昨年度の研究にて、guanylinの新たな生理機能として、高脂肪食に対して肥満耐性を有するラットの解析の結果、腸間膜脂肪組織のマクロファージにおけるguanylin /GC-Cシグナルが、脂肪細胞における脂肪蓄積制御に関与していることを宮崎大学との共同研究で明らかにした。
  ①今回、guanylinとuroguanylinの水・電解質代謝能をより詳細に理解するため、GC-C細胞内変異体を作製し活性調節メカニズムを解析した。その結果、GC-CのGC活性とリガンド選択性を調節している分子内構造を見出した。また、GC-CのGC活性に影響を与える細胞内の相互作用因子を分子生物学的／生化学的手法により探索した結果、イオンチャネルや交換輸送体の活性調節を行うタンパク質群を見出し、GC-Cがこれらと複合体を形成することによりguanylinとuroguanylinの水・電解質代謝活性が発揮される可能性を示した。
5. Bone Morphogenetic Protein-3bの新たな機能に関する研究
• Bone Morphogenetic Protein-3b (BMP-3b)は、我々が骨組織より1996年に同定したタンパク質である。BMP-3bは、構造上BMPファミリーに属するが、他のBMPファミリーとは異なる独自の作用を有している。骨組織では、Smad2/3系を介した骨形成抑制因子として、初期胚発生過程では、脳・神経誘導因子として機能している。BMP-3bは、心・血管系組織やそれらと関連性が高い脂肪組織においても高レベルで存在しており、これら組織における新たな機能解明を目指した研究を推進している。
  ①脂肪細胞が分泌するBMP-3bが、脂肪細胞分化抑制作用を示す新たなアディポサイトカインとして機能することを見出した。BMP-3bを脂肪組織特異的に過剰発現するマウス（Tg）は、エネルギー消費亢進を伴う抗肥満の表現型を呈した。Tgの脂肪組織では、PPARγとその標的因子の脂肪酸トランスポーターが抑制され、BMP-3bが、脂肪細胞分化や脂肪酸取り込みに関与し脂肪細胞機能を制御するメカニズムを明らかにした。
6. 新しい活性検出法の構築と新規生理活性ペプチドの探索に関する研究
• 生理活性ペプチドは、それぞれ特異的な受容体を介して細胞に情報を伝達しており、受容体の多くはGタンパク質共役型受容体（GPCR）である。従来より、リガンドが不明なため機能が知られてないGPCR遺伝子（オーファンGPCR）は数多く存在し、内因性リガンド探索による新規ペプチドの同定が期待されている。近年、生化学部ではこの手法を用いて、グレリンやニューロメジンU、ニューロメジンSを単離・同定している。現在でも新たな活性検出法を導入し、未知のペプチド探索を進めている。
  ①ここ数年に構築したCellKeyシステムを用いることにより、結合するリガンドは報告されているが、活性化機構の不明であったGPCRがGα_q及びGα_12/13に共役し、細胞内へシグナルを伝達することを明らかにした。また、従来のアッセイ系による未知のペプチド探索も実施した。標的オーファンGPCR発現細胞において、ブタ組織抽出物より細胞内Ca²⁺上昇活性を示す物質の単離に成功した。今後、構造解析に必要な量を得るために活性物質の精製・単離を行い、活性物質の構造を決定する。

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