国立循環器病研究センターでは、大動脈瘤破裂などによる大量出血や長時間人工心肺管理などによって重度の急性消費性、希釈性凝固障害をきたす症例も少なくなく、大量の輸血を必要とする症例にしばしば遭遇します。これら患者の早期止血を図り、輸血量を減少させる方策を確立することは、患者予後改善や血液製剤の効果的利用につながります。そのために、大量出血症例に対する最適な輸血療法の確立を目指した研究を継続しています。2015 年は、日本医療研究開発機構委託研究費（AMED）研究費の「大量出血症例に対する血液製剤の適正な使用のガイドライン作成に関する研究」の研究代表者として、大量出血患者、特に大血管外科症例における大量出血に対していかに対応すべきかについて、いくつかの多施設共同研究を実施しました。また、フィブリノゲン濃縮製剤の国際共同二重盲検ランダム化比較試験を実施し終えています。また、大量出血に対する輸血療法に関する国内外の文献のsystematic reviewを行い、そのエビデンス総体の把握に努めています。これら結果に基づき関連学会との連携のもと、大量出血症例における輸血ガイドライン策定が最終目的です。

もう一つの重要なテーマであるヘパリン起因性血小板減少症（HIT）について、全国的なコンサルテーションに対応するとともに、国立循環器病研究センター倫理委員会承認のもと全国登録調査（HITレジストリ）を継続し、診断基準、治療指針策定のための基礎データを集積すべく、解析を進めています。また、感度、特異度に優れた診断方法を本邦で初めて確立し、運用しています。近年、HITは、ヘパリン投与なしに発症し得るという、ヘパリン治療の合併症ではなく、真の自己免疫疾患であることが明確になりつつあります。このような疾患概念の変化にも対応できる診断基準の提案を行うとともに、その発症メカニズムを解明に向けて、国内のみならず海外に向けて発信も続けています。

2015年には、主に以下のテーマで研究を行いました。

• 「大量出血症例に対する血液製剤の適正な使用のガイドライン作成に関する研究」
  日本医療研究開発機構委託研究費（AMED）　医薬品等規制調和・評価研究事業
  研究開発代表者
• 「科学的根拠に基づく輸血ガイドラインの策定等に関する研究」
  日本医療研究開発機構委託研究費　医薬品等規制調和・評価研究事業
  研究開発分担者
• 「血栓塞栓症合併回避に重点を置いた新たなヘパリン起因性血小板減少症(HIT)の診断基準、治療指針の確立のための研究」
  循環器病研究開発費
  主任研究者

• ヘパリン起因性血小板減少症の免疫学的特異性の解明と、それに基づく的確な診断基準の策定
  ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）は、循環器治療に必須な抗凝固薬であるヘパリン投与を契機とし、血小板活性化能を持つHIT抗体が誘導され、患者の約半数に血栓塞栓症を合併するという重篤な有害事象である。近年、HITではT cell-independent immune responseが関与し、ヘパリン再投与の際のanamnestic responseを欠くなどの免疫学的特異性を有することが、我々の報告を含め明らかになりつつある。
  HITは、ヘパリン以外のpolyanionの関与により、ヘパリン投与を受けていない患者でも発症しうること(spontaneous HIT syndrome)を報告し、その診断基準を提案するとともに、かなりの患者が見逃されている可能性を指摘した。（Platelet 2015;26:602-）待機的人工膝関節全置換術患者で、理学的予防法（フットポンプや間欠的空気圧迫法）のみによる術後静脈血栓予防治療を受けた患者群で、heparin投与なしに、15％程度の症例で抗PF4/heparin抗体が検出されることを見出した。また、理学的予防法が抗体産生の独立したリスク因子であり、heparin投与なしに、術後の刺激、炎症等により、抗体産生に関与するB cellを活性化しうることを、大規模臨床データを用い世界で初めて示した。(Blood 2015; on-line prepublication) 今後、これらの最新のエビデンスを含め、最終的に本邦におけるHIT診断基準、治療指針策定につなげていく予定である。


• 科学的エビデンスに基づく大量出血症例に対する輸血ガイドラインの策定
  大量出血症例に対する血液製剤使用指針の改定をめざし研究を行っている。患者予後に関わる重要な臨床的課題(クリニカルクエスチョン：CQ)を抽出し、ガイドラインのもととなるCQを決定した。関連する論文を網羅的に検索（システマティク・レビュー）し、現在、個々の文献の当該CQに対する有用性を評価、要約している。来年度には、ガイドライン骨子の策定を終える予定である。
  また、心臓血管外科手術における大量出血に伴う凝固障害の主因は、急性低フィブリノゲン血症であることが示唆されている。迅速に、ボリューム負荷をかけずにフィブリノゲンを補充するために、フィブリノゲン濃縮製剤、クリオプレシピテートが主に欧米において薬事承認され、使用されているが、本邦ではいずれの製剤も保険適応がない。そのため、大血管外科症例を対象とした、多施設共同研究、治験（国際共同多施設共同プラセボ対象ランダム化比較試験）を実施した。（現在結果を投稿中）また、それ以外にも、いくつかの多施設共同研究を実施している。
  最終的には、これら最新のエビデンスや、本邦における輸血療法の独自性にも配慮したガイドラインとして、関連学会と連携、調整しながら、エビデンスレベルに基づいた推奨グレードを明示した輸血指針を、最終的なガイドラインとして上梓する予定である。

1. Izumi M, Migita K, Nakamura M, Jiuchi Y, Sakai T, Yamaguchi T, Asahara T, Nishino Y, Bito S, Miyata S, Kumagai K, Osaki M, Mawatari M, Motokawa S. Risk of Venous Thromboembolism after Total Knee Arthroplasty in Patients with Rheumatoid Arthritis. The Journal of Rheumatology. 42, 928-934, 2015.
2. Maeda T, Toda K, Kamei M, Miyata S, Ohnishi Y. Impact of preoperative extracorporeal membrane oxygenation on vasoactive inotrope score after implantation of left ventricular assist device. SpringerPlus. 4, , 2015.
3. Mitsuguro M, Okamoto A, Shironouchi Y, Sano M, Miyata S, Neki R, Araki T, Hamamoto T, Yoshimatsu J, Miyata T. Effects of factor VIII levels on the APTT and anti-Xa activity under a therapeutic dose of heparin. International Journal of Hematology. 101, 119-125, 2015.
4. Okata T, Miyata S, Miyashita F, Maeda T, Toyoda K. Spontaneous heparin-induced thrombocytopenia syndrome without any proximate heparin exposure, infection, or inflammatory condition: Atypical clinical features with heparin-dependent platelet activating antibodies. Platelets. 26, 602-607, 2015.
5. Bito, S Miyata, S Migita, K Nakamura, M Shinohara, K Sato, T Tonai, T Shimizu, M Shibata, Y Kishi, K Kubota, C Nakahara, S Mori, T Ikeda, K Ota, S Minamizaki, T Yamada, S Shiota, N Kamei, M Motokawa, S. Mechanical prophylaxis is a heparin-independent risk for anti-platelet factor 4/heparin antibody formation after orthopedic surgery . Blood. Epub, , 2015.
6. 宮田 茂樹. 抗血小板第４因子/ヘパリン複合体抗体(HIT抗体). 臨床検査ガイド. , 539-543, 2015.
7. 宮田 茂樹. heparin起因性血小板減少症. 血液専門医テキスト改訂第２版. , 385-389, 2015.
8. 宮田 茂樹. ヘパリン起因性血小板減少症. 血管と血小板. , 213-222, 2015.