脳神経内科
研究活動の概要

脳神経内科の研究テーマとしては、①脳梗塞に対する細胞治療、②抗血栓療法における個別化医療、③脳神経超音波検査、④進行性脳梗塞の早期診断と治療法、⑤脳梗塞後のうつ、⑥脳血管障害や心血管リスクと認知症、⑦脳卒中後てんかん、⑧脳出血と歯周病菌の関連性、⑨脳卒中地域連携が主なものとして上げられる。

①脳梗塞に対する細胞治療は、研究所田口室長との共同研究で、2009年から臨床症例での応用が開始された。2012年度に計画通り12症例の細胞治療と評価が終了した。この研究成果は英文誌に採択された。今後多施設での介入試験を準備中である。

②抗血栓療法の個別化医療としては、研究所宮田部長、輸血部宮田室長との共同研究で、Cognac studyは2009年の循環器病研究委託費により研究組織を構築し、2009年11月より症例登録が開始され、2011年年度末までに512例が登録され、２年間の追跡調査が2013年度末で終了した。一次エンドポイントの解析がなされ、イベントと遺伝子多型との間に関連が認められないことが明らかとなった。引き続き急性期アテローム血栓性脳梗塞例におけるクロピドグレルの抗血小板作用と遺伝子多型の関連についてPRAISE研究を立ち上げ、症例登録を行い終了した。この結果を解析中であるが、急性期には血小板機能が再発と有意に関連していることが明らかになってきた。またワーファリンの投与量に影響を与える因子についての前向き調査も完了し、研究結果からワーファリンの維持量を計算する計算式を開発し、既存の計算式と比較したところより精度の高い計算式であることが証明された。現在論文作成中である。さらに2014年度より薬剤部との共同研究により、多種類の抗血栓薬の血中濃度測定による個別化医療に関して新たな研究を開始している。現在血中濃度測定が可能となった抗血栓薬は、４種類のNOAC、シロスタゾール、ワーファリンで、シロスタゾールとワーファリンに関しては関連する遺伝子多型の迅速検査も可能となっている。

③脳神経超音波検査では、主に頸動脈エコーによるプラークの性状診断、下肢深部静脈血栓症に取り組んでいる。2012年に超音波造影剤を用いることにより頸動脈プラーク内の新生血管の評価が可能であることが明らかとなり、種々の学会で発表を行い、英文誌に投稿し採択された。2013年からは経時的変化を見るために前向き登録研究を開始し、新生血管と脳梗塞発症に関連性があることが明らかになりつつある。

④進行性脳梗塞の早期診断と治療法に関しては、2011年度から循環器病開発費により開始した、穿通枝梗塞の後ろ向きおよび前向き調査が終了し、中間解析で穿通枝梗塞の進行例でhs-CRP、IL-6、CD34やADAMTS13などの炎症系および内皮機能関連のバイオマーカー上昇すなわち炎症性変化や内皮機能障害と症状進行が関連するとの結果を得た。国際学会で発表し、現在論文作成中である。

⑤脳梗塞後のうつ研究に関しては、精神科に赴任されてきた安野先生、研究所再生医療部の田口先生との共同研究として開始している。2011年度末までに、脳梗塞症例29症例が登録され、MRIによる白質の質的変化がうつ症状および炎症性マーカーとの関連が示された。現在英文誌に投稿し受理された。2013年からはナショナルセンター６施設が共同で共通のテーマについて事業を行うナショナルプロジェクトに参加し、「うつ」についての院内講習会を行い、「うつ」のスクリーニングを脳卒中地域連携パスの項目に追加することが了承され、普及活動を行っている。

⑥脳梗塞と認知症との関連について、アミロイドPETを用いた前向き登録研究を開始し、これまで13例が登録され１年間のフォローアップを継続中である。これまでの中間解析で、健常者では１年でアミロイド沈着が増加する症例があるが、むしろ脳卒中患者では増加しないことが分かりつつある。

⑦脳卒中後のてんかんについては、症例が増加しているにも関わらずあまり系統的に調査された報告が少ない。まず後ろ向き調査により、もっとも使用頻度の高いデパケンが、他の薬剤より再発予防効果が劣るのでは無いかということが示され、その成果が英文誌に採択された。また現在前向き登録研究を開始している。

⑧脳出血と歯周病菌の関連性について新たな研究を開始したが、特定の歯周病菌の存在が脳出血と関連していることが明らかとなり、その成果を英文誌に投稿して採択された。

⑨脳卒中地域連携に関しては、2000年より豊能２次医療圏域の地域リハビリテーション事業に参加し、大阪府モデル事業による長期予後調査を行い、その結果を踏まえて豊能地区独自の脳卒中地域連携パスを作製し、2006年末より運用を開始している。当センターが中心になって作製した地域連携パスで、その特徴は急性期から回復期への一方向性連携のみならず、維持期においても急性期病院や回復期病院がかかりつけ医や介護職とともに連携して支えてゆく、循環型連携を統合した点にある。維持期の循環型連携を支えるツールとして作製した脳卒中ノートは全国から注目され、他地域でも連携ツールが作製されつつある。豊能地区脳卒中地域連携パスは2006年の大阪府医療計画にも採用されている。2011年度は当センターが計画管理病院となり、診療報酬を算定することが可能となった。また現在豊能圏域の急性期病院６施設と回復期リハビリテーション病院20施設が合同で年３回のパス会議を開催しており、当センターは中央事務局としてデータのとりまとめを行っている。2012年からは回復期リハビリ病院から維持期のかかりつけ医に紹介した場合にも保険点数が加算されることに成り、連携医として251施設の協力を得ることができた。

2015年の主な研究成果
  • 頸動脈エコーでの新たな不安テープラークの所見として、超音波造影剤でプラークの新生血管が評価できることを発見し、英文誌に採択された。
  • アスピリン抵抗性に関するProgear studyの結果を解析し、多数の検査法を試したが、血小板機能検査でアスピリン抵抗性を評価することができないという結論となり、英文誌に投稿中である。
  • 細胞治療では12症例の登録、追跡が終了し、安全性と効果について学会報告を行った。この成果は英文誌に採択された。
  • ワーファリン投与量と遺伝子多型およびビタミンK摂取量との関連について、四季の変化を調査する前向き研究が終了して論文作成中である。その前に終了している単施設研究については、英文誌に投稿中である。
  • 特定の歯周病菌が脳出血に関連していることを突き止め、英文誌に採択された。
  • 地域連携パスに関連して、計画管理病院となり豊能地域での地域連携パス会議の中央事務局として地域全体の脳卒中発症から自宅退院までの状況が把握できるようになった。
研究業績
  1. Adachi H, Mineharu Y, Ishikawa T, Imamura H, Yamamoto S, Todo K, Yamagami H, Sakai N. Stenting for acute cerebral venous sinus thrombosis in the superior sagittal sinus. Interventional Neuroradiology. 21, 719-723, 2015.
  2. Craggs LJL, Fenwick R, Oakley AE, Ihara M, Kalaria RN. Immunolocalization of platelet-derived growth factor receptor- (PDGFR-) and pericytes in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). Neuropathology and Applied Neurobiology. 41, 557-570, 2015.
  3. Fukuma K, Ihara M, Tanaka T, Morita Y, Toyoda K, Nagatsuka K. Intracranial Cerebral Artery Dissection of Anterior Circulation as a Cause of Convexity Subarachnoid Hemorrhage. Cerebrovascular Diseases. 40, 45-51, 2015.
  4. Hama Y, Koga M, Tokunaga K, Takizawa H, Miyashita K, Iba Y, Toyoda K. Carotid Ultrasonography Can Identify Stroke Patients Ineligible for Intravenous Thrombolysis Therapy due to Acute Aortic Dissection. Journal of Neuroimaging. 25, 671-673, 2015.
  5. Hattori Y, Enmi J, Kitamura A, Yamamoto Y, Saito S, Takahashi Y, Iguchi S, Tsuji M, Yamahara K, Nagatsuka K, Iida H, Ihara M. A Novel Mouse Model of Subcortical Infarcts with Dementia. The Journal of Neuroscience. 35, 3915-3928, 2015.
  6. Hattori Y, Okamoto Y, Nagatsuka K, Takahashi R, Kalaria RN, Kinoshita M, Ihara M. SIRT1 attenuates severe ischemic damage by preserving cerebral blood flow. NeuroReport. 26, 113-117, 2015.
  7. Holland PR, Searcy JL, Salvadores N, Scullion G, Chen GQ, Lawson G, Scott F, Bastin ME, Ihara M, Kalaria R, Wood ER, Smith C, Wardlaw JM, Horsburgh K. Gliovascular disruption and cognitive deficits in a mouse model with features of small vessel disease. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 35, 1005-1014, 2015.
  8. Kim J, Yoon H, Horie T, Burchett JM, Restivo JL, Rotllan N, Ramirez CM, Verghese PB, Ihara M, Hoe HS, Esau C, Fernandez-Hernando C, Holtzman DM, Cirrito JR, Ono K, Kim J. microRNA-33 Regulates ApoE Lipidation and Amyloid-beta Metabolism in the Brain. The Journal of Neuroscience. 35, 14717-14726, 2015.
  9. Kobayashi J, Ohara T, Shiozawa M, Minematsu K, Nagatsuka K, Toyoda K. Isolated Posterior Inferior Cerebellar Artery Dissection as a Cause of Ischemic Stroke: Clinical Features and Prognosis. Cerebrovascular Diseases. 40, 215-221, 2015.
  10. Koga M, Yamagami H, Okuda S, Okada Y, Kimura K, Shiokawa Y, Nakagawara J, Furui E, Hasegawa Y, Kario K, Arihiro S, Sato S, Homma K, Matsuki T, Kinoshita N, Nagatsuka K, Minematsu K, Toyoda K. Blood glucose levels during the initial 72 h and 3-month functional outcomes in acute intracerebral hemorrhage: The SAMURAI-ICH study. Journal of the Neurological Sciences. 350, 75-78, 2015.
  11. Maesako M, Uemura M, Tashiro Y, Sasaki K, Watanabe K, Noda Y, Ueda K, Asada-Utsugi M, Kubota M, Okawa K, Ihara M, Shimohama S, Uemura K, Kinoshita A. High Fat Diet Enhances beta-Site Cleavage of Amyloid Precursor Protein (APP) via Promoting beta-Site APP Cleaving Enzyme 1/Adaptor Protein 2/Clathrin Complex Formation. PLOS ONE. 10, , 2015.
  12. Maki T, Maeda M, Uemura M, Lo EK, Terasaki Y, Liang AC, Shindo A, Choi YK, Taguchi A, Matsuyama T, Takahashi R, Ihara M, Arai K. Potential interactions between pericytes and oligodendrocyte precursor cells in perivascular regions of cerebral white matter. Neuroscience Letters. 597, 164-169, 2015.
  13. Maki T, Takahashi Y, Miyamoto N, Liang AC, Ihara M, Lo EH, Arai K. Adrenomedullin promotes differentiation of oligodendrocyte precursor cells into myelin-basic-protein expressing oligodendrocytes under pathological conditions in vitro. Stem Cell Research. 15, 68-74, 2015.
  14. Matsumura K, Ono M, Kitada A, Watanabe H, Yoshimura M, Iikuni S, Kimura H, Okamoto Y, Ihara M, Saji H. Structure-Activity Relationship Study of Heterocyclic Phenylethenyl and Pyridinylethenyl Derivatives as Tau-Imaging Agents That Selectively Detect Neurofibrillary Tangles in Alzheimer's Disease Brains. Journal of Medicinal Chemistry. 58, 7241-7257, 2015.
  15. Matsuoka K, Yasuno F, Taguchi A, Yamamoto A, Kajimoto K, Kazui H, Kudo T, Sekiyama A, Kitamura S, Kiuchi K, Kosaka J, Kishimoto T, Iida H, Nagatsuka K. Delayed atrophy in posterior cingulate cortex and apathy after stroke. International Journal of Geriatric Psychiatry. 30, 566-572, 2015.
  16. Miyagi T, Koga M, Yamagami H, Okuda S, Okada Y, Kimura K, Shiokawa Y, Nakagawara J, Furui E, Hasegawa Y, Kario K, Arihiro S, Sato S, Minematsu K, Toyoda K. Reduced Estimated Glomerular Filtration Rate Affects Outcomes 3 Months after Intracerebral Hemorrhage: The Stroke Acute Management with Urgent Risk-factor Assessment and Improvement-Intracerebral Hemorrhage Study. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 24, 176-182, 2015.
  17. Miyamoto N, Maki T, Shindo A, Liang AC, Maeda M, Egawa N, Itoh K, Lo EK, Lok J, Ihara M, Arai K. Astrocytes Promote Oligodendrogenesis after White Matter Damage via Brain-Derived Neurotrophic Factor. The Journal of Neuroscience. 35, 14002-14008, 2015.
  18. Miyatani F, Kuriyama N, Watanabe I, Nomura R, Nakano K, Matsui D, Ozaki E, Koyama T, Nishigaki M, Yamamoto T, Mizuno T, Tamura A, Akazawa K, Takada A, Takeda K, Yamada K, Nakagawa M, Ihara M, Kanamura N, Friedland RP, Watanabe Y. Relationship between Cnm-positive Streptococcus mutans and cerebral microbleeds in humans. Oral Diseases. 21, 886-893, 2015.
  19. Nishimura K, Ohara T, Nagatsuka K, Minematsu K, Toyoda K. Radiographic conjugate horizontal eye deviation in patients with acute cerebellar infarction. Journal of the Neurological Sciences. 355, 68-71, 2015.
  20. Ohara T, Uehara T, Toyoda K, Suzuki R, Sato S, Nagatsuka K, Minematsu K. Early Stroke Risk after Transient Ischemic Attack in Patients without Large-Artery Disease or Atrial Fibrillation. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 24, 1656-1661, 2015.
  21. Omori T, Kawagoe M, Moriyama M, Yasuda T, Ito Y, Hyakuta T, Nagatsuka K, Matsumoto M. Multifactorial Analysis of Factors Affecting Recurrence of Stroke in Japan. Asia Pacific Journal of Public Health. 27, NP333-NP340, 2015.
  22. Osaki M, Koga M, Maeda K, Hasegawa Y, Nakagawara J, Furui E, Todo K, Kimura K, Shiokawa Y, Okada Y, Okuda S, Kario K, Yamagami H, Minematsu K, Kitazono T, Toyoda K. A multicenter, prospective, observational study of warfarin-associated intracerebral hemorrhage: The SAMURAI-WAICH study. Journal of the Neurological Sciences. 359, 72-77, 2015.
  23. Saito S, Yamamoto Y, Ihara M. Mild Cognitive Impairment: At the Crossroad of Neurodegeneration and Vascular Dysfunction. Current Alzheimer Research. 12, 507-512, 2015.
  24. Sakamoto Y, Koga M, Todo K, Okuda S, Okada Y, Kimura K, Shiokawa Y, Kamiyama K, Furui E, Hasegawa Y, Kairo K, Okata T, Kobayashi J, Tanaka E, Yamagami H, Nagatsuka K, Minematsu K, Toyoda K. Relative systolic blood pressure reduction and clinical outcomes in hyperacute intracerebral hemorrhage: the SAMURAI-ICH observational study. Journal of Hypertension. 33, 1069-1073, 2015.
  25. Sakamoto Y, Sato S, Hama Y, Nagatsuka K, Minematsu K, Toyoda K. The relationship between the pre-admission CHA(2)DS(2)-VASc score and proximal artery occlusion in patients with acute stroke and atrial fibrillation. European Journal of Neurology. 22, 1081-1087, 2015.
  26. Seguchi O, Saito K, Fukuma K, Shimamoto K, Sato T, Nakajima S, Sunami H, Kuroda K, Sato T, Watanabe T, Hata H, Yanase M, Fujita T, Kobayashi J, Nagatsuka K, Nakatani T. Evaluation of micro-emboli in a patient with ventricular assist device support with hemolysis. Journal of Artificial Organs. 18, 276-279, 2015.
  27. Shibata T, Kawakami S, Noguchi T, Tanaka T, Asaumi Y, Kanaya T, Nagai T, Nakao K, Fujino M, Nagatsuka K, Ishibashi-Ueda H, Nishimura K, Miyamoto Y, Kusano K, Anzai T, Goto Y, Ogawa H, Yasuda S. Prevalence, Clinical Features, and Prognosis of Acute Myocardial Infarction Attributable to Coronary Artery Embolism. Circulation Journal . 132, 241-250, 2015.
  28. Song D, Tanaka E, Lee K, Sato S, Koga M, Kim YD, Nagatsuka K, Toyoda K, Heoa JH. Factors Associated with Early Hospital Arrival in Patients with Acute Ischemic Stroke. Journal of STROKE. 17, 159-167, 2015.
  29. Taguchi A, Sakai C, Soma T, Kasahara Y, Stern DM, Kajimoto K, Ihara M, Daimon T, Yamahara K, Doi K, Kohara N, Nishimura H, Matsuyama T, Naritomi H, Sakai N, Nagatsuka K. Intravenous Autologous Bone Marrow Mononuclear Cell Transplantation for Stroke: Phase1/2a Clinical Trial in a Homogeneous Group of Stroke Patients. Stem Cells and Development. 24, 2207-2218, 2015.
  30. Tanaka T, Yamagami H, Ihara M, Motoyama R, Fukuma K, Miyagi T, Nishimura K, Toyoda K, Nagatsuka K. Seizure Outcomes and Predictors of Recurrent Post-Stroke Seizure: A Retrospective Observational Cohort Study. PLOS ONE. 10, , 2015.
  31. Toyoda K, Arihiro S, Todo K, Yamagami H, Kimura K, Furui E, Terasaki T, Shiokawa Y, Kamiyama K, Takizawa S, Okuda S, Okada Y, Kameda T, Nagakane Y, Hasegawa Y, Mochizuki H, Ito Y, Nakashima T, Takamatsu K, Nishiyama K, Kario K, Sato S, Koga M. Trends in oral anticoagulant choice for acute stroke patients with nonvalvular atrial fibrillation in Japan: The SAMURAI-NVAF Study. International Journal of Stroke. 10, 836-842, 2015.
  32. Toyoda K, Koga M, Hayakawa M, Yamagami H. Acute Reperfusion Therapy and Stroke Care in Asia After Successful Endovascular Trials. Stroke. 46, 1474-1481, 2015.
  33. Uno H, Nagatsuka K, Kokubo Y, Higashi M, Yamada N, Umesaki A, Toyoda K, Naritomi H. Detectability of Ischemic Lesions on Diffusion-Weighted Imaging Is Biphasic after Transient Ischemic Attack. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 24, 1059-1064, 2015.
  34. Watanabe H, Ono M, Iikuni S, Kimura H, Okamoto Y, Ihara M, Saji H. Synthesis and biological evaluation of I-123-labeled pyridyl benzoxazole derivatives: novel beta-amyloid imaging probes for single-photon emission computed tomography. RSC Advances. 5, 1009-1015, 2015.
  35. Yasuno F, Kazui H, Morita N, Kajimoto K, Ihara M, Taguchi A, Yamamoto A, Matsuoka K, Kosaka J, Kudo T, Iida H, Kishimoto T, Nagatsuka K. Low amyloid-beta deposition correlates with high education in cognitively normal older adults: a pilot study. International Journal of Geriatric Psychiatry. 30, 919-926, 2015.
  36. Yasuno F, Kazui H, Yamamoto A, Morita N, Kajimoto K, Ihara M, Taguchi A, Matsuoka K, Kosaka J, Tanaka T, Kudo T, Takeda M, Nagatsuka K, Iida H, Kishimoto T. Resting-state synchrony between the retrosplenial cortex and anterior medial cortical structures relates to memory complaints in subjective cognitive impairment. Neurobiology of Aging. 36, 2145-2152, 2015.
  37. Yoshimuta T, Yokoyama H, Okajima T, Tanaka H, Toyoda K, Nagatsuka K, Higashi M, Hayashi K, Kawashiri MA, Yasuda S, Yamagishi M. Impact of Elevated D-Dimer on Diagnosis of Acute Aortic Dissection With Isolated Neurological Symptoms in Ischemic Stroke. Circulation Journal . 79, 1841-1845, 2015.
  38. Kitamura A, Saito S, Maki T, Oishi N, Ayaki T, Hattori Y, Yamamoto Y, Urushitani M, Kalaria RN, Fukuyama H, Horsburgh K, Takahashi R, Ihara M. Gradual cerebral hypoperfusion in spontaneously hypertensive rats induces slowly evolving white matter abnormalities and impairs working memory. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. Epub, , 2015.
  39. Yamagami H, Toyoda K. Timing of anticoagulation therapy in patients with acute cardioembolic stroke. Circulation Journal. 79, 763-765, 2015.
  40. Banik A, Brown RE, Bamburg J, Lahiri DK, Khurana D, Friedl, RP, Chen W, Ding Y, Mudher A, Padjen AL, Mukaetova-Ladinska E, Ihara M, Srivastava S, Padma Srivastava MV, Masters CL, Kalaria RN, An, A. Translation of Pre-Clinical Studies into Successful Clinical Trials for Alzheimer's Disease: What are the Roadblocks and How Can They Be Overcome?. Journal of Alzheimer's Disease. 47, 815-843, 2015.
  41. 猪原 匡史. 分子レベルからみた高血圧と脳卒中の関係（cutting-edge review). 分子脳血管病. 14, 9-13, 2015.
  42. 山上 宏. 急性虚血性脳卒中に対する血管内治療の動向. 診断と治療. 103, 21-28, 2015.
  43. 山上 宏. 心原性脳塞栓症急性期の抗凝固療法. Cardio-Coagulation. 2, 25-33, 2015.
  44. 猪原 匡史. アルツハイマー病の先制医療. 実験医学 増刊. 33, 1113-1120, 2015.
  45. 杉浦 由理, 山上 宏. 脳血管内治療法の進歩. Diabetes Frontier. 26, 139-143, 2015.
  46. 高杉 純司, 山上 宏, 豊田 一則, 長束 一行. 入院時に塞栓源不明の脳塞栓症と考えられた患者における病型診断. Neurosonology. 28, 17-20, 2015.
  47. 鈴木 理恵子, 古賀 政利, 山本 晴子, 大山 賢, 徳永 敬介, 松木 孝之, 長束 一行, 豊田 一則, 峰松 一夫. rt－PA静注による閉塞血管早期再開通率の検討：虚血性脳卒中に対する新規超音波血栓溶解装置開発の対照データ. Neurosonology. 28, 12-16, 2015.
  48. 猪原匡史. 血管性認知障害の病態 - モデル動物を用いて明らかとなった知見 -. 脳卒中. 37, 182-187, 2015.
  49. 田口 明彦, 長束 一行, 成冨 博章. 急性期心原性脳塞栓症患者に対する自己骨髄単核球静脈内投与の臨床試験. 日本臨床. 735, 437-441, 2015.
  50. 猪原 匡史. 血管性認知障害の診断と治療. 医学と薬学. 72, 1185-1194, 2015.
  51. 山上 宏. 急性期脳梗塞に対する血管内治療. 医学のあゆみ. 254, 62-68, 2015.
  52. 山上 宏. 海外論文紹介 (104) 「急性期脳梗塞に対する血管内治療に関するランダム化比較試験 : MR CLEAN」. 分子脳血管病. 14, 181-184, 2015.
  53. 山上 宏. 高齢者急性期脳梗塞への脳血管内治療の有効性と留意点. Geriatric Medicine. 53, 605-609, 2015.
  54. 中奥 由里子, 猪原 匡史. 4. 糖尿病による認知症発症のメカニズムと病態 5) 糖尿病と脳血管病変. PROGRESS IN　MEDICINE. 35, 1427-1431, 2015.
  55. 猪原 匡史. アルツハイマー型認知症と血管性認知症の接点と治療戦略. 大阪府内科医会会誌. 24, 41-46, 2015.
  56. 徳永 敬介, 上原 敏志, 斎藤 こずえ, 金丸 英樹, 片岡 大治, 正畠 良悟, 山本 佳史, 高橋 淳, 豊田 一則. 頭部回旋と嚥下運動により内頸動脈が移動し, 舌骨との接触によって内腔に血栓を生じることで一過性脳虚血発作を繰り返した一例. 脳と循環. 20, 51-55, 2015.
  57. 猪原 匡史. アミロイドβの脳外排出と抹消代謝. Dementia Japan. 29, 496-503, 2015.
  58. 齊藤 聡, 山本 由美, 猪原 匡史. ドラッグ・リポジショニングの新展開. 日本老年医学会雑誌. 52, 200-205, 2015.