生化学部
研究活動の概要

細胞間情報伝達は、生体を精巧に制御するための最も基本的なメカニズムであり、循環動態をはじめとする生体のホメオスタシスの維持に重要な役割を果している。そこで生化学部では、細胞間情報伝達を担う生理活性物質の中でも特にペプチド性因子に着目して新規に検索し、それによる未知の情報伝達および制御機構を解明することに取り組んでいる。新規ペプチドの発見は、非常に大きなインパクトを与えるだけでなく、全く異なった視点での研究展開をもたらす。実際、我々のグループによる心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）（1984年）や脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）（1988年）の発見によって、それまでポンプとしてのみ機能すると考えられていた心臓が、ホルモンを分泌する内分泌器官として位置付けられた。また、脳から発見したC型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）（1990年）が血管内皮細胞から分泌されることを示し、血管壁もペプチドホルモンを分泌する内分泌組織であることを明らかにした。一方で、生理活性ペプチドの発見を基盤とした臨床応用研究も推進しており、その成果として、ANPとBNPは、それぞれ心不全の治療および診断薬として臨床応用されている。CNPは、血管の局所因子としてリモデリング抑制効果を示すことから、経皮的冠動脈インターベンション後の再狭窄や動脈硬化の発症において重要な役割が示唆され、臨床応用が期待されている。また、心筋梗塞後の線維芽細胞が産生するCNPの線維化抑制作用も注目されている。このように新しい生理活性物質の発見は、それまで考えも及ばなかった制御系の存在を明示すると共に、新しい診断・治療薬の開発に繋がることも期待できる。

上記のような研究の経緯を背景として、生化学部では新規生理活性ペプチドの探索を最優先課題としており、そのための新しい活性測定法や精製手技からなる探索法や構造解析法の開発を常に行っている。その結果として、CNPに続く新しい循環調節ペプチドとしての“アドレノメデュリンおよびPAMPの発見”（1993年）や“グレリンの発見”（1999年）、オーファン受容体GPR66（FM3）の内因性リガンドとしての“ニューロメジンUの同定”（2000年）、さらに“ニューロメジンSの発見”（2005年）などに繋がり、これらのペプチドについては、遺伝子発現および分泌調節、作用機序や新たな生理機能の解明などの基礎的研究を進めると共に、当センター研究所、病院およびセンター外の多数の研究グループと連携して、病態生理的意義の解明や新しい診断、治療薬としての臨床応用を目指しての研究も進めている。これらに加えて、周術期におけるANPの癌転移抑制作用とその分子機構を明らかにし、全国規模での多施設共同無作為化比較試験(JANP study)を計画し、開始予定である。

一方、上記ペプチドの他にも、当研究グループで既に発見またはクローニングした骨形成タンパク質（BMP-3b）とグアニリンペプチドファミリーなどについても、新たな機能解析や病態生理的意義の解明に関しての研究を進めている。

また近年では、肥満に脂質異常症、高血圧、糖尿病といった代謝性疾患が重積する疾患概念であるメタボリックシドロームが動脈硬化性疾患の基盤になることが知られている。そこで、肥満発症機構の理解と制御を目的として、摂食・エネルギー代謝調節に関与する未知のペプチド性生理活性物質の探索や、既知因子の機能解析も試みている。

生化学部では、新規物質を基盤として、具体的には主に以下のテーマの研究を行っている。

  1. 新規成長ホルモン分泌促進ペプチド; グレリン(Ghrelin) に関する研究
  2. アドレノメデュリン(Adrenomedullin : AM)とPAMPによる新しい循環調節機構の解明
  3. ナトリウム利尿ペプチド・ファミリー(ANP, BNP, CNP) の新たな機能解明
  4. ニューロメジンUとニューロメジンSの新たな機能解明に関する研究
  5. グアニリン・ファミリーの新たな機能に関する研究
  6. Bone Morphogenetic Protein-3bの新たな機能に関する研究
  7. 新しい活性検出法を用いた新規生理活性ペプチドの探索に関する研究
2014年の主な研究成果

A）グレリン（Ghrelin）に関する研究

○1999年に当研究室で発見したグレリンは、成長ホルモン分泌促進ペプチドとして同定したが、これまでに食欲促進、エネルギー代謝調節、循環調節など多様な機能を明らかにし、生体のホメオスタシスの維持に働くホルモンであることを示してきた。また、血中グレリン濃度は、心不全や慢性閉塞性肺疾患(COPD)、拒食症におけるカヘキシアなどの低栄養状態で高値、肥満で低値を示し、BMIと負の相関を示すことを明らかにした。さらにグレリンの慢性投与により、慢性心不全患者の左室機能や運動耐用能が改善すること、COPD患者の運動能の改善傾向を認め、心肺運動負荷試験における最高酸素摂取量や呼吸筋力、自覚症状の有意な改善を認めた。これらの結果は、グレリンの新たな疾患治療薬としての可能性を示した。

①今回、大阪大学との共同研究により、食道切除術後の全身性炎症反応症候群(SIRS)におけるグレリン投与の有効性を前向き無作為化第2相試験にて検討したところ、5日間のグレリン投与群(0.5μg/kg/h; 20例)では、プラセボ群(20例)と比較して、SIRS期間の短縮とCRPおよびIL-6低値が認められ、術後肺合併症の発生頻度が低下していた。

○グレリンは、主に胃底腺の内分泌細胞であるX/A like cellで合成・分泌される。胃から分泌されたグレリンは、胃周辺の迷走神経末端に作用して、Nodose Ganglia（迷走神経節）および孤束核を介して情報を中枢に伝達する経路が主要であることを明らかにし、さらに孤束核から視床下部へはノルアドレナリン神経系を介して情報が伝達され、生理作用を発現することを明らかにしてきた。また、グレリンの分泌制御に自律神経系が関与することを示してきた。

②今回、グレリン欠損マウスに横行大動脈結紮による心肥大モデルを作製すると、心臓重量や左室壁厚、心臓におけるIL-6やIL-1などの炎症性サイトカイン発現、ANPやBNPなどの心肥大関連遺伝子発現、心臓線維化が、同じ処置をした野生型マウスに比べ顕著に増加した。逆に、覚醒時心拍変動解析により求めた副交感神経活性は有意に低下した。次に、グレリン欠損マウスに副交感神経受容体アゴニストであるニコチンを投与して心肥大モデルを作製すると、副交感神経活性の増加に伴って、心肥大や炎症性サイトカイン産生、心肥大関連遺伝子発現が有意に抑制されたことから、内因性グレリンは肥大刺激に伴う心臓局所における炎症を、副交感神経活性を賦活化することによって抑制していることが明らかとなった。このことは虚血性心疾患のみならず、心肥大に対してもグレリンが保護的作用を有することを示すものである。

○グレリンの分子進化や構造と活性の関連を明らかにするため、非哺乳類（鳥類、両生類、爬虫類および魚類）のグレリンの構造と機能解析を進めている。これまで、両生類では脂肪酸修飾された3番目のアミノ酸が哺乳類のセリンからスレオニンに置換していること、魚類のグレリンはC末端がアミド化されていることなど、哺乳類にはないユニークな構造をもつこと、またグレリンが魚類、両生類、鳥類でも下垂体から成長ホルモン分泌を促したり、摂食を調節することなど、グレリンの分子進化や構造、活性について特異かつ重要な知見を得ている。

③今回、鳥類のニワトリにおいて、脳内の副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンではなくウロコルチン3が胃や脳のグレリン系に影響を及ぼすこと、グレリンやその脂肪酸修飾酵素（GOAT）、受容体が成長過程の胃と脳において特異的な遺伝子発現パターンを示すこと明らかにした。幼生ウシガエルでも摂食亢進作用が示された。また、肺魚にも機能的なグレリン受容体が存在することを明らかにした。

B）ナトリウム利尿ペプチド・ファミリー（ANP, BNP, CNP）に関する研究

○３種のナトリウム利尿ペプチド（NP）のうち、ANPとBNPは心筋細胞より分泌され、主に循環ホルモンとして機能する。ANPとBNPの機能的共通受容体であるguanylate cyclase-Aは、血管内皮細胞に豊富に存在するため、ANPとBNPが血管恒常性維持ホルモンとして作用している可能性がある。

①肺癌周術期ANP投与による術後再発抑制効果における詳細な機序として、ANPが血管内皮細胞に作用し、E-selectinの抑制的制御によって、癌転移予防効果を発揮することを示し、論文報告を行った。本研究を基に、日本全国規模での多施設共同無作為化比較試験(JANP study)を計画し、開始予定である。さらに、抗がん剤とANPの併用を念頭に入れて、抗がん剤の副作用に対するANPの抑制的効果、並びに抗がん剤とANP併用による抗腫瘍効果についても検討を行っている。

C）ニューロメジンUとニューロメジンSの新たな機能解明に関する研究

○ニューロメジンU（NMU）とニューロメジンS（NMS）は、当研究室で発見した神経ペプチドであり、同一の活性部位を有するため共通の受容体(1型および2型)を介して機能する。これまでに、NMUの機能として、レプチンとは異なった経路での摂食抑制による中枢性摂食・エネルギー代謝調節、ストレス反応の仲介機能、サーカディアンリズムの形成、侵害反射、肥満細胞の直接活性化による炎症反応の促進、骨再生の中枢性調節、消化管の恒常性維持、血圧・心拍数増加による循環調節を示した。一方、NMSもサーカディアンリズムの調節、摂食抑制、バソプッレシンを介した利尿調節、オキシトシンを介した乳汁分泌促進、交感神経を介した循環調節に関与することを示した。また、中枢においてNMSとNMUは同様の作用を誘発するが、NMSの活性はNMUに比して約10倍強力であった。

①NMUとNMSは摂食抑制・エネルギー代謝亢進活性を有するため、近年ではNMU/NMS受容体アゴニストを抗肥満薬として応用することが期待されている。そこで、NMU/NMS受容体選択的アゴニストを開発するために、東京薬科大学と共同で構造活性相関研究を実施した。この結果、2型受容体に対して極めて選択性の高い6アミノ酸残基からなるペプチド性アゴニストの開発に成功した。

D）グアニリン・ファミリーに関する研究

○水・電解質代謝調節ペプチドとして同定・研究されてきたグアニリン・ファミリー(guanylinとuroguanylin) は、膜型guanylate cyclase-C受容体（GC-C）の内在性リガンドとして単離されたペプチドで、水・電解質代謝に関与する生理活性物質である。guanylinは十二指腸以下の消化管粘膜に限局して存在し、uroguanylinは胃、腸管に加え、腎臓、肺、膵臓にも発現しており、消化管および腎臓における水・電解質代謝調節に関わっている。昨年度の研究にて、guanylinの新たな生理機能として、高脂肪食に対して肥満耐性を有するラットの解析の結果、腸間膜脂肪組織のマクロファージにおけるguanylin /GC-Cシグナルが、脂肪細胞における脂肪蓄積制御に関与していることを宮崎大学との共同研究で明らかにした。

①今回、guanylin/GC-C発現が亢進している培養マクロファージは、炎症性サイトカインやM1マーカー、iNOSの発現が有意に低下しており、また、その培養液中に培養脂肪細胞に対して脂肪滴の蓄積を抑制する活性が存在することが判明した。脂肪蓄積抑制活性を有する因子の同定を、遺伝子発現解析および生化学的手法を用いて進めた。

E）Bone Morphogenetic Protein-3bの新たな機能に関する研究

○Bone Morphogenetic Protein-3b (BMP-3b)は、我々が骨組織より1996年に同定したタンパク質である。BMP-3bは、構造上BMPファミリーに属するが、他のBMPファミリーとは異なる独自の作用を有している。骨組織においては、Smad2/3系路を介した骨形成抑制因子として、初期胚発生過程では、内在性の脳・神経誘導因子として機能している。BMP-3bは、心・血管系組織やそれらと関連性が高い脂肪組織においても高レベルで存在しており、これら組織における新たな機能解明を目指した研究を推進している。

①BMP-3bの脂肪細胞からの産生と、脂肪細胞分化抑制作用を有する新たなアディポサイトカインとしての役割を見出した。BMP-3bを脂肪組織特異的に過剰発現するマウス（Tg）は、代謝亢進と耐糖能改善作用を伴う抗肥満の表現型を呈した。Tgの脂肪組織では、PPARγの発現が抑制されており、BMP-3bがin vivoにおいて脂肪細胞分化に関与し脂肪細胞機能を制御していることを明らかにした。

F）新しい活性検出法の構築と新規生理活性ペプチドの探索に関する研究

○生理活性ペプチドは、それぞれ特異的な受容体を介して細胞に情報を伝達しており、受容体の多くはGタンパク質共役型受容体（GPCR）である。現在、リガンドが不明なため機能が知られてないGPCR遺伝子（オーファンGPCR）は数多く存在し、この内因性リガンド探索による新規生理活性ペプチドの同定が期待されている。近年、生化学部ではこの手法を用いてグレリンとニューロメジンSの発見に成功している。現在でも、新たな生理活性ペプチドを探索するために、新しい活性検出法の開発を進めている。

①GPCRの活性化によって産生されたイノシトール3リン酸（IP3）の代謝産物であるIP1を測定する系を新たに導入した。このアッセイ系は高感度で簡便かつ再現性が高く、オーファンGPCRの内因性リガンド探索において非常に有用であり、今後の成果が期待される。また、ブタ組織抽出物より、標的オーファンGPCR特異的な細胞内Ca2+上昇活性の検出に成功した。今後、内因性リガンド候補について、活性を指標に精製し、構造を決定する。

研究業績
  1. Yoshihara F, Tokudome T, Kishimoto I, Otani K, Kuwabara A, Horio T, Kawano Y and Kangawa K. Aggravated renal tubular damage and interstitial fibrosis in mice lacking gualylyl cyclase-A (GC-A), a receptor for atrial and B-type natriuretic peptides. Clinical and Experimental Nephrology. , , 2014.
  2. Nojiri T, Hosoda H, Tokudome T, Miura K, Ishikane S, Kimura T, Shintani Y, Inoue M, Sawabata N, Miyazato M, Okumura M and Kangawa K. Atrial natriuretic peptide inhibits lipopolysaccharide-induced acute lung injury. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 29, 24-30, 2014.
  3. Khan MS, Kaiya H and Tachibana T. Central injection of urocortin-3 but not corticotrophin-releasing hormone influences the ghrelin/GHS-R1a system of the proventriculus and brain in chicks. Domestic Animal Endocrinology. 47, 27-34, 2014.
  4. Yano Y, Nakazato M, Toshinai K, Inokuchi T, Matsuda S, Hidaka T, Hayakawa M, Kangawa K, Shimada K and Kario K. Circulating Des-acyl Ghrelin Improves Cardiovascular Risk Prediction in Older Hypertensive Patients. American Journal of Hypertension. 27, 727-733, 2014.
  5. Ariyasu H, Iwakura H, Yukawa N, Murayama T, Yokode M, Tada H, Yoshimura K, Teramukai S, Ito T, Shimizu A, Yonezawa A, Kangawa K, Mimori T and Akamizu T. Clinical effects of ghrelin on gastrointestinal involvement in patients with systemic sclerosis. Endocrine Journal. 61, 735-742, 2014.
  6. Sawabata N, Kanzaki R, Sakamoto T, Kusumoto H, Kimura T, Nojiri T, Kawamura T, Susaki Y, Funaki S, Nakagiri T, Shintani Y, Inoue M, Minami M and Okumura M. Clinical predictor of pre- or minimally invasive pulmonary adenocarcinoma: possibility of sub-classification of clinical T1a. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 45, 256-261, 2014.
  7. Yamahara K, Harada K, Ohshima M, Ishikane S, Ohnishi S, Tsuda H, Otani K, Taguchi A, Soma T, Ogawa H, Katsuragi S, Yoshimatsu J, Harada-Shiba M, Kangawa K and Ikeda T. Comparison of Angiogenic, Cytoprotective, and Immunosuppressive Properties of Human Amnion- and Chorion-Derived Mesenchymal Stem Cells. PLOS ONE. 9, , 2014.
  8. Kitazawa T, Hiraga T, Teraoka H, Yaosaka N and Kaiya H. Correlation of ghrelin concentration and ghrelin, ghrelin-O-Acetyltransferase (GOAT) and growth hormone secretagogue receptor 1a mRNAs expression in the proventriculus and brain of the growing chiken. Peptides. 63C, 134-142, 2014.
  9. Kimura T, Nojiri T, Hosoda H, Ishikane S, Shintani Y, Inoue M, Miyazato M, Okumura M and Kangawa K. C-type natriuretic peptide attenuates lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice. Journal of Surgical Research. , , 2014.
  10. Takayama K, Mori K, Taketa K, Taguchi A, Yakushiji F, Minamino N, Miyazato M, Kangawa K and Hayashi Y. Discovery of Selective Hexapeptide Agonists to Human Neuromedin U Receptors Types 1 and 2. Journal of Medicinal Chemistry. 57, 6583-6593, 2014.
  11. Soeki T, Koshiba K, Niki T, Kusunose K, Yamaguchi K, Yamada H, Wakatsuki T, Shimabukuro M, Minakuchi K, Kishimoto I, Kangawa K and Sata M. Effect of ghrelin on autonomic activity in healthy volunteers. Peptides. 62, 1-5, 2014.
  12. Takata A, Takiguchi S, Murakami K, Miyazaki Y, Miyata H, Takahashi T, Kurokawa Y, Yamasaki M, Nakajima K, Mori M, Kangawa K and Doki Y. Effects of ghrelin administration on the early postoperative inflammatory response after esophagectomy. Surgery Today. , , 2014.
  13. Tokudome T, Kishimoto I, Miyazato M and Kangawa K. Ghrelin and the cardiovascular system. Frontiers of Hormone Research. 43, 125-133, 2014.
  14. Mao Y, Tokudome T and Kishimoto I. Ghrelin as a treatment for cardiovascular diseases. Hypertension. 64, 450-454, 2014.
  15. Tsubouchi H, Yanagi S, Miura A, Matsumoto N, Kangawa K and Nakazato M. Ghrelin relieves cancer cachexia associated with the development of lung adenocarcinoma in mice. European Journal of Pharmacology. 743, 1-10, 2014.
  16. Kaiya H, Konno N, Kangawa K, Uchiyama M and Miyazato M. Identification, tissue distribution and functional characterization of the ghrelin receptor in West African lungfish, Protopterus annectens. General and Comparative Endocrinology. 209, 106-117, 2014.
  17. Nojiri T, Inoue M, Takeuchi Y, Shintani Y, Sawabata N, Hamasaki T and Okumura M. Impact of cardiopulmonary complications of lung cancer surgery on long-term outcomes. Surgery Today. , , 2014.
  18. Nojiri T, Inoue M, Yamamoto K, Maeda H, Takeuchi Y, Nakagiri T, Shintani Y, Minami M, Sawabata N and Okumura M. Inhaled tiotropium to prevent postoperative cardiopulmonary complications in patients with newly diagnosed chronic obstructive pulmonary disease requiring lung cancer surgery. Surgery Today. 44, 285-290, 2014.
  19. Yamada Y, Kinoshita H, Kuwahara K, Nakagawa Y, Kuwabara Y, Minami T, Yamada C, Shibata J, Nakao K, Cho K, Arai Y, Yasuno S, Nishikimi T, Ueshima K, Kamakura S, Nishida M, Kiyonaka S, Mori Y, Kimura T, Kangawa K and Nakao K. Inhibition of N-type Ca2+ channels ameliorates an imbalance in cardiac autonomic nerve activity and prevents lethal arrhythmias in mice with heart failure. Cardiovascular Research. 104, 183-193, 2014.
  20. Ohshima M, Taguchi A, Tsuda H, Sato Y, Yamahara K, Harada-Shiba M, Miyazato M, Ikeda T, Iida H and Tsuji M. Intraperitoneal and intravenous deliveries are not comparable in terms of drug efficacy and cell distribution in neonatal mice with hypoxia-ischemia. Brain & Development. , , 2014.
  21. Popov S, Takemori H, Tokudome T, Mao Y, Otani K, Michizuki N, Pires N, Pinho MJ, Franco-Cereceda A, Torielli L, Ferrandi M, Hamsten A, Soares-da-Silva P, Eriksson P, Bertorello AM and Briom L. Lack of salt-inducible kinase 2 (SIK2) prevents the development of cardiac hypertrophy in response to chronic high-salt intake. PLOS ONE. 9, , 2014.
  22. Kaiya H, Kangawa K and Miyazato M. Molecular evolution of GPCRs: Ghrelin/ghrelin receptors. Journal of Molecular Endocrinology. 52, T87-T100, 2014.
  23. Mao YJ, Tokudome T, Kishimoto I, Otani K, Miyazato M and Kangawa K. One dose of oral hexarelin protects chronic cardiac function after myocardial infarction. Peptides. 56, 156-162, 2014.
  24. Habara H, Hayashi Y, Inomata N, Niijima A and Kangawa K. Organ-Specific Activation of the Gastric Branch of the Efferent Vagus Nerve by Ghrelin in Urethane-Anesthetized Rats. Journal of Pharmacological Sciences. 124, 31-39, 2014.
  25. Sato T, Ida T, Nakamura Y, Shiimura Y, Kangawa K and Kojima M. Physiological roles pf ghrelin on obesity. Obesity Research & Clinical Practice. 8, e405-e413, 2014.
  26. Takata A, Takiguchi S, Miyazaki Y, Miyiata H, Takahashi T, Kurokawa Y, Yamasaki M, Nakajima K, Mori M, Kangawa K and Doki Y. Randomized phase II study of the anti inflammatory effect of ghrelin during the postoperative period of esophagectomy. Annals of Surgery. , , 2014.
  27. Ariyasu H, Yamada G, Iwakura H, Matsumura S, Inoue K, Kangawa K, Nakao K and Akamizu T. Reduction in circulating ghrelin concentration after maturation does not affect food intake. Endocrine Journal. 61, 1041-1052, 2014.
  28. Hara M, Nishi Y, Yamashita Y, Hirata R, Takahashi S, Nagamitsu S, Hosoda H, Kangawa K, Kojima M and Matsuishi T. Relation between circulationg levels of GH, IGF-1, ghrelin and somatic growth in Rett syndrome. Brain & Development. 36, 794-800, 2014.
  29. Koizumi M, Hosoya Y, Dezaki K, Yada T, Hosoda H, Kangawa K, Nagai H, Lefor AT, Sata N and Yasuda Y. Serum ghrelin levels partially recover with the recovery of appetite and food intake after total gastrectomy. Surgery Today. 44, 2131-2137, 2014.
  30. Shimizu S, Kaiya H and Matsuda K. Stimulatory effect of ghrelin on food intake in bullfrog larvae. Peptides. 51, 74-79, 2014.
  31. Du CK, Zhan DY, Morimoto S, Akiyama T, Schwenke DO, Hosoda H, Kangawa K and Shirai M. Survival benefit of ghrelin in the heart failure due to dilated cardiomyopathy. Pharmacology Research & Perspectives. 2, , 2014.
  32. Mao Y, Tokudome T and Kishimoto I. The cardiovascular action of hexarelin. Journal of Geriatric Cardiology. 11, 253-258, 2014.
  33. Nakagawa Y, Nishikimi T, Kuwahara K, Yasuno S, Kinoshita H, Kuwabara Y, Nakao K, Minami T, Yamada C, Ueshima K, Ikeda Y, Okamoto H, Horii K, Nagata K, Kangawa K, Minamino N and Nakao K. The effects of super-flux (high performance) dialyzer on plasma glycosylated pro-B-type natriuretic peptide (proBNP) and glycosylated N-teminal proBNP in end-stage renal disease patients on dialysis. PLOS ONE. 9, , 2014.
  34. Miura H, Hojo N, Takahashi R, Kikuchi M, Kojima M, Kangawa K, Hasegawa Y and Sakaguchi M. The Influence of Feeding Pattern on Changes in Plasma Ghrelin in the Holstein Cow. The Journal of Veterinary Medical Science . 76, 1137-1139, 2014.
  35. Iwakura H, Kangawa K and Nakao K. The regulation of circulating ghrelin-with recent updates from cell-based assays. Endocrine Journal. 62, 107-122, 2014.
  36. Tsuda H, Yamahara K, Otani K, Okumi M, Yazawa K, Kaimori JY, Taguchi A, Kangawa K, Ikeda T, Takahara S and Isaka Y. Transplantation of Allogenic Fetal Membrane-Derived Mesenchymal Stem Cells Protects Against Ischemia/Reperfusion-Induced Acute Kidney Injury. Cell Transplantation. 23, 889-899, 2014.
  37. 大谷 健太郎, 徳留 健, 岸本 一郎, 池田 智明, 中尾 一和, 寒川 賢治. 授乳期における心因性心臓ナトリウム利尿ペプチド系による心保護作用のメカニズム解析. 血管. 37, 93-97, 2014.
  38. 宮里 幹也, 徳留 健, 岸本 一郎, 寒川 賢治. 生理活性ペプチドの循環器疾患治療への応用の可能性～グレリンについて～. 生命科学から創薬へのイノベーション. , 23-29, 2014.
  39. 野尻 崇. 肺癌診療におけるCOPD治療の重要性. 日本気胸・嚢胞性肺疾患学会誌. 13, 234-238, 2014.
  40. 山口 秀樹, 中里 雅光, 寒川 賢治. 【拡がりゆく神経内分泌学の現状と展望】神経内分泌学の歴史と現状. 内分泌・糖尿病・代謝内科. 39, 2-9, 2014.
  41. 南野 直人, 錦見 俊雄, 中川 靖章, 寒川 賢治. BNPの多様な分子型の分別測定による心不全診断法の革新. 循環器研究の進歩. 54, 7-16, 2014.