再生医療部
研究活動の概要

再生医療部は、同種または異種の実験動物に対して間葉系幹細胞や骨髄単核球等の細胞移植による循環器疾患に対する再生療法の開発や、生理活性ペプチドのもつ血管新生や心血管組織保護作用の臨床応用を中心に研究を行っている。細胞移植療法においては、間葉系幹細胞が胎児付属物である卵膜に多数存在することを証明し、各種難治性疾患に対する卵膜由来間葉系幹細胞による組織再生保護効果を元にした細胞治療開発と治療効果のメカニズムの解明に力を入れている。骨髄単核球においては、心原性脳梗塞患者に対する自己骨髄単核球細胞を用いた臨床試験を行い、更に単核球移植の一般普及を目指した医療機器開発を行っている。また、アドレノメデュリン、グレリンなどの生理活性ペプチドを用いた組織再生に関しては、新たな生理作用の発見や新規治療法の開発から、難治性循環器・呼吸器疾患における臨床試験を行っている。さらに、オリゴ医薬品として注目されるsiRNAを用いた血管新生療法の開発、超音波技術を応用した新たな検査・治療法の開発等の研究も行っている。また、脳循環障害による疾患（新生児脳症、脳梗塞、血管性認知症）に対しては、細胞治療（臍帯血幹細胞）と既存薬リポジショニングの、基礎研究および臨床試験実施準備を行っている。

2013年の主な研究成果
  1. 卵膜由来間葉系幹細胞による組織再生保護作用評価とその臨床応用に向けた検討

    2. 出産後に通常廃棄される卵膜などの胎児付属物は間葉系幹細胞に富み、新しい再生医療材料として有用であると考えられる。我々は臨床検体から得られた卵膜から間葉系幹細胞の分離および培養法を確立し、当センターセルプロセシングセンターにおいてその細胞製剤化を進め、共同研究をおこなっている大学病院において、その臨床応用の準備を行った。また、同種細胞移植において、組織再生保護効果があることを、下肢虚血・急性GVHDの各種難治性疾患モデル動物で確認した

  2. 脳梗塞患者に対する細胞治療の臨床試験

    3. 我々は、脳梗塞後の造血系幹細胞移植が脳微小血管の保護・新生を介して循環動態を改善するとともに、内因性神経再生を促進することにより、神経機能回復を著明に促進することを示してきた。それらの成果に基づき、心原性脳塞栓症患者に対する自己骨髄単核球細胞を用いた第I/IIa相臨床試験を予定12症例全て実施終了した。全症例のデータを検証した結果、ヒストリカルコントロールとの比較において、その安全性及び有効性が証明された。

  3. 単核球分離デバイスの開発

    4. 細胞治療で多く用いられている骨髄単核球は、その分離にセルプロセシングセンターを有する限られた施設において調整されており、一般的な医療としては普及していないのが現状である。このような問題点を解消するため、安全かつ確実な、特殊な手技や知識を必要としない完全閉鎖系の幹細胞分離デバイスの開発を共同研究企業と進め、医療機器承認を目指し、医薬品医療機器総合機構の薬事戦略相談対面助言を受けた。

  4. アドレノメデュリンを用いた血管再生治療の臨床研究

    5. 内因性循環調節ペプチドのアドレノメデュリンは、血管拡張作用や血管新生作用、NO産生作用、血管内皮細胞や血管内皮前駆細胞のアポトーシス抑制作用を有する。重症下肢動脈閉塞症に対するアドレノメデュリン単独局所投与（総量0.02 µg/kg/min）による治療効果を検討するため、臨床研究「内科治療困難な下肢末梢動脈閉塞症例に対するアドレノメデュリンによる臨床症状改善効果の臨床評価」を当センター倫理委員会の承認を受け、実施中である。

  5. 新生児脳症に対する臍帯血幹細胞療法の前臨床試験と臨床試験

    6. 新生児脳梗塞マウスモデルにおいてヒト臍帯血CD34陽性細胞（造血幹細胞）静脈内投与が脳障害軽減効果を示すことを明らかにした。新生児医療を専門とする国内の主要な施設と共同で、同症に対する自己臍帯血幹細胞療法の臨床試験を計画し、厚生労働省「ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する指針」に則って実施計画書を提出した。現在審査会にて審査中である。

研究業績
  1. Bando M, Iwakura H, Ariyasu H, Koyama H, Hosoda K, Adachi S, Nakao K, Kangawa K and Akamizu T. Overexpression of intraislet ghrelin enhances beta-cell proliferation after streptozotocin-induced beta-cell injury in mice. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM,305,E140-E148,2013.
  2. Tsuda H, Yamahara K, Otani K, Okumi M, Yazawa K, Kaimori JY, Taguchi A, Kangawa K, Ikeda T, Takahara S and Isaka Y. Transplantation of allogenic fetal membrane-derived mesenchymal stem cells protect against ischemia-reperfusion-induced acute kidney injury. Cell Transplant. , , ,2013.
  3. Mao YJ, Tokudome T, Kishimoto I, Otani K, Hosoda H, Nagai C, Minamino N, Miyazato M and Kangawa K. Hexarelin Treatment in Male Ghrelin Knockout Mice after Myocardial Infarction. ENDOCRINOLOGY,154,3847-3854,2013.
  4. Mao YJ, Tokudome T, Otani K, Kishimoto I, Miyazato M and Kangawa K. Excessive Sympathoactivation and Deteriorated Heart Function After Myocardial Infarction in Male Ghrelin Knockout Mice. ENDOCRINOLOGY,154,1854-1863,2013.
  5. Tsuji M, Ohshima M, Taguchi A, Kasahara Y, Ikeda T and Matsuyama T. novel reproducible model of neonatal stroke in mice: Comparison with a hypoxia-ischemia model. EXPERIMENTAL NEUROLOGY,247,218-225,2013.
  6. Nishi Y, Mifune H, Yabuki A, Tajiri Y, Hirata R, Tanaka E, Hosoda H, Kangawa K and Kojima M. Changes in Subcellular Distribution of n-Octanoyl or n-Decanoyl Ghrelin in Ghrelin-Producing Cells. Frontiers in endocrinology.,4,1-8,2013.
  7. Ohnaka M, Marui A, Yamahara K, Minakata K, Yamazaki K, Kumagai M, Masumoto H, Tanaka S, Ikeda T and Sakata R. Effect of microRNA-145 to prevent vein graft disease in rabbits by regulation of smooth muscle cell phenotype. J Thorac Cardiovasc Surg. , , ,2013.
  8. Akieda-Asai S, Sugiyama M, Miyazawa T, Koda S, Okano I, Senba K, Poleni PE, Hizukuri Y, Okamoto A, Yamahara K, Mutoh E, Aoyama F, Sawaguchi A, Furuya M, Miyazato M, Kangawa K and Date Y. Involvement of guanylin and GC-C in rat mesenteric macrophages in resistance to a high-fat diet. JOURNAL OF LIPID RESEARCH,54,85-96,2013.
  9. Otani K and Yamahara K. Feasibility of Lactadherin-Bearing Clinically Available Microbubbles as Ultrasound Contrast Agent for Angiogenesis. MOLECULAR IMAGING AND BIOLOGY,15,534-541,2013.
  10. Miura K, Wakayama Y, Tanino M, Orba Y, Sawa H, Hatakeyama M, Tanaka S, Sabe H and Mochizuki N. Involvement of EphA2-mediated tyrosine phosphorylation of Shp2 in Shp2-regulated activation of extracellular signal-regulated kinase . Oncogene. ,32,5292-5301,2013.
  11. Kaneko M, Shintani Y, Narita T, Ikebe C, Tano N, Yamahara K, Fukushima S, Coppen SR and Suzuki K. Extracellular High Mobility Group Box 1 Plays a Role in the Effect of Bone Marrow Mononuclear Cell Transplantation for Heart Failure. PLOS ONE,8, ,2013.
  12. Taguchi A, Takata Y, Ihara M, Kasahara Y, Tsuji M, Nishino M, Stern D and Okada M. Cilostazol improves cognitive function in patients with mild cognitive impairment: a retrospective analysis. Psychogeriatrics. ,13,164-169,2013.
  13. Matsumoto M, Yasuda S, Miyazaki S, Kataoka Y, Hosoda H, Nagaya N, Noguchi T, Morii I, Ogawa H and Kangawa K. Decreased Serum Ghrelin Levels in Patients with Acute Myocardial Infarction. TOHOKU JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE,231,235-242,2013.
  14. Ishikane S, Hosoda H, Yamahara K, Akitake Y, Kyoungsook J, Mishima K, Iwasaki K, Fujiwara M, Miyazato M, Kangawa K and Ikeda T. Allogeneic transplantation of fetal membrane-derived mesenchymal stem cell sheets increases neovascularization and improves cardiac function after myocardial infarction in rats. Transplantation. ,96,697-706,2013.