心臓生理機能部

研究活動の概要

“あるがままの生体”の生理学的観察を基本として、心臓・血管機能の神経・液性調節機構を、分子から個体への統合的視点で研究している。また、生理的知見を基に、循環器病における中枢・末梢神経性調節破綻の機序及びその病態生理的意義に焦点を当て、その解明とそこをターゲットとする的確な治療法の開発を進めている。現在の研究テーマは以下の１）～３）の３項目である。

１）循環器病の神経・体液性機序の解明とそれに基づく治療法開発

神経因子並びにペプチドを中心とした液性因子が、虚血性心・脳疾患、高血圧、糖尿病などの生活習慣病において、どのように循環・呼吸・代謝障害の病態に関わるかを主に小動物疾患モデルで調べている。また、その基礎研究を基に、生体機能を改善する仕組みを究明している。研究には、以下の独自に開発した研究法を用いている。

●無麻酔・自由行動下小動物の循環、呼吸・代謝、神経機能のモニタリング法：

自由行動下ラットにおいて腎臓及び腰部交感神経活動及び血圧、血流などの血行動態指標を1ヶ月間慢性記録する技術を用いて、高血圧や心不全進行における神経性調節の役割を調べている。また、レーザー血流計と光ファイバー型血流プローブの慢性的埋め込み法を応用した心筋組織血流計測法や血圧・心拍数、一回換気量・呼吸数、酸素摂取量・二酸化炭素排出量、体温などを運動時に記録・解析できるシステムを開発し、無麻酔ラット・マウスに応用している。

●自律神経機能および心筋障害を計測するためのマイクロダイアリシス法：

自律神経による循環器系調節機構の解明を目指し、マイクロダイアリシス法を用い、自律神経の伝達物質であるノルエピネフリン・アセチルコリンを生体内で直接モニターしている。心筋間質のノルエピネフリン・アセチルコリン濃度は、心臓局所における交感・副交感神経活動の指標となる。また、心筋間質のミオグロブン濃度は心筋細胞障害の指標となる。

●SPring-8放射光Ｘ線画像による心血管機能のin vivo解析法：

放射光X線回折法による心筋収縮タンパク質分子動態のナノレベル画像解析法と心室圧－容積関係計測によるマクロレベル心臓機能解析法を麻酔下ラット拍動心臓に同時に応用する画期的な実験システムを世界に先駆け構築し、心臓に固有な収縮・拡張機構とその障害の根本的原因の解明を進めている。

独自のX線テレビシステムを麻酔下動物に応用した微小血管ネットワーク造影術を用いて、脳、腎、骨格筋などの臓器実質内の血管樹における血管運動・血流分配の可視化を行い、臓器循環調節の生理及び病態生理的機構を解析している。放射光高速微小血管造影法によって、高心拍数で拍動しているラット、マウスの心・肺の微小血管応答を観察可能とした。種々病態下の血管内皮・平滑筋機能や血管新生を評価している。

２）生体ガスによる臨床診断法の開発と臨床応用

呼気ガスと皮膚ガスの基礎および臨床診断法を開発し、臨床応用へと実用化する。また、生体内活性酸素の非侵襲的検査法を開発し、循環器疾患診断法へと応用する。

３）循環器疾患関連タンパク質の構造生理的研究

循環器疾患に関連するタンパク質を対象に、主として放射光X線結晶構造解析法を用いたサブナノレベル分解能での構造活性相関の理解を進め、将来の創薬への基盤作りを目指している。

2013年の主な研究成果

１）循環器病の神経・体液性機序の解明とそれに基づく治療法開発

①高血圧発症の神経・体液性機序に関する研究

●高血圧発症における腎臓交感神経活動の役割：

教科書的には、腎交感神経活動の亢進は高血圧を引き起こすとされている。そこで、この説を検証するため、人為的な処置なしに自然に高血圧を発症する脳卒中易発症高血圧自然発症ラット(SHRSP)を用いて、高血圧発症時の腎交感神経活動を1ヶ月間連続記録した。その結果対照(WKY)に比べ、SHRSPの血圧は時間経過に伴い増加し続けたが、腎交感神経活動は両群とも変化しなかった。この事から高血圧発症を腎交感神経活動の増加によって説明する事は極めて困難であると考えられた。

●肺高血圧発症機構に関する研究：

慢性低酸素性肺高血圧症の肺血管リモデリング機構おいて、肺M2マクロファージの重要性が指摘されている。今回、M2マクロファーの肺への動員に関する分子機序として、IL6/Th17/IL21シグナリング機構が重要であることを低酸素肺高血圧マウスモデルで明らかにした。
他方、睡眠時無呼吸症候群における肺高血圧発症機構を、ラットへの間歇性低酸素負荷実験で調べた。その結果、肺に動員されたM1マクロファージが、β3/iNOSシグナリング機構を介して一酸化窒素を放出し、肺高血圧の進展を緩和することが分かった。
酸化LDLの受容体であるLOX-1を過剰発現させた遺伝子改変マウスを用いて、LOX-１由来の活性酸素が慢性低酸素性肺高血圧症の発生と進展にかかわる可能性を見出した（Am J Physiol Heart Circ Physiol 305(2): H155-H162, 2013）
左心不全に伴う二次的肺高血圧症の発症機序を明らかにする目的で、心不全期にある食塩感受性Dahlラットの肺微小循環を放射光肺血管造影法で可視化した。その結果、慢性低酸素負荷やモノクロタリンによる肺原発性の肺高血圧症の場合と比べ、より微小な肺細動脈（100μm径レベル）においてエンドセリンー１に対する異常な応答亢進が見出された（J Synchrotron Radiat 20(Pt3): 441-448, 2013）

②心臓・血管病の神経・体液性病態とその改善法に関する研究

●心血管病の分子病態解析のための最先端放射光画像解析法の開発：

当部では、大型放射光施設SPring-8の高輝度X線を用い、循環器疾患モデルに多用されているマウスやラットなどの拍動心臓において微小な冠動脈の収縮・拡張機能を観察する技術と心筋収縮を起こす蛋白質分子の運動機能を解析する技術を世界に先駆け開発し、循環器病の分子レベルの仕組みを解明してきた。この度、その成果が米国Circulation Research誌に高く評価され、一連の研究成果をまとめたInvited Reviewが掲載された（Circ Res 112(1): 209-221, 2013）

●放射光を用いた早期糖尿病モデルラットでの心筋・冠動脈機能異常の検出：

拍動心臓への放射光X線回折法の応用技術を用いて、心臓リモデリング（線維化）や冠循動脈硬化を伴わない初期の糖尿病心筋症モデルラットの心室心筋細胞の収縮タンパク質のクロスブリッジ動態をナノレベルで解析した。その結果、ミオシン頭部のアクチンへの結合数が拡張期を中心に有意に減少していることが心臓拡張能不全と関連していることを見出した。この減少は、心筋外層より内層で顕著であった（Biophys J. 104(5): 1065-1072, 2013）。他方、同モデルの冠血管機能障害を放射光冠微小血管造影で調べた結果、糖尿病のごく初期の病態として、血管平滑筋Rhoキナーゼ活性増大に起因する血管収縮機能亢進が冠血管の分岐部に局在して発生することを見出した（Cardiovasc Diabetol 2013 Aug 1;12:111）。以上の成果は、糖尿病に起因する心筋症及び冠循環障害の病態解明と早期治療に役立つものと考えられる。

●心虚血・再灌流における心臓病態のマイクロダイアリシスによる解析：

心筋間質のセロトニン(5-HT)とその代謝産物である5-HIAAを同時モニターすることで、心臓虚血・再灌流時に虚血部心筋間質5-HT濃度は著明に上昇し、5-HT再取り込み、及びモノアミンオキシダーゼによる5-HT代謝は、この心筋間質5-HT動態に大きな影響を及ぼしていることを見出した（Acta Physiol 207: 260-268, 2013）。
心虚血部におけるhydroxy radical産生動態を明らかにすべく、trapping agentとして4-HBAを使用し、麻酔下ラットの左室虚血部において、心虚血・再灌流時のhydroxy radical産生をモニターすることに成功した。
星状神経節を介した求心性交感神経の興奮は、中枢のα2 receptorを介した心臓迷走神経終末からのアセチルコリン分泌応答を抑制することを麻酔下ラットで明らかにした。心筋梗塞の治療に役立つ成果と考えられた(Acta Physiol 209, 55-61, 2013)。

●拡張型心筋症（DCM）における迷走神経機能障害とグレリン注射の効果：

心臓にマイクロダイアリシス法を応用し、左心室壁での迷走神経アセチルコリン分泌のモニターに初めて成功した(Auton Neurosci. 2013)。DCM KIマウスでは、迷走神経電気刺激に対する心臓アセチルコリン放出は正常であったが、中枢のα2アゴニスト刺激に対するアセチルコリン放出は低下していた。DCM KIマウスでは心臓迷走神経アセチルコリン放出の中枢性調節機構に障害があると考えられた。
DCM KIマウス対するグレリンの皮下注射は、高頻度の突然死の抑制によって死亡率を大幅に低下させた。同時に、心臓リモデリングを抑制し、心臓収縮機能を大きく改善した。心拍変動の解析により、この心臓保護作用には、グレリンの心臓交感神経活動抑制作用と心臓迷走神経刺激作用の関与が示唆された。

●肥大型心筋症（HCM）モデルマウスの新たな開発：

心筋トロポニンT遺伝子の突然変異の一つで、ヒトで重篤なHCMを引き起こすミスセンスS179Fを導入したノックインマウスの作製に成功した。このマウスでは、突然死発生、心臓奇形、心臓肥大などが観察された。心筋ミオフィラメントCa2+感受性の上昇を確認した。今後、ヒトのHCMの病態機構の解明、並びに突然死の予防・治療法の開発に役立つモデルマウスと考えられた。

●高脂肪食で虚血性心筋症を自然発症する遺伝子改変マウスを開発：

従来の心筋梗塞モデルマウスは、左冠動脈前下行枝の結紮で作製されてきたが、動脈に並走する静脈や神経も同時に結紮してしまうという欠点があった。本研究では、高脂肪食を7－10日間食べさせると冠動脈の動脈硬化性病変で心筋梗塞を自然発症し、その後、心臓のリモデリングが慢性的に進行して虚血性心筋症モデルとなる遺伝子改変マウス（SR-BI KO/ApoeR61h/h）を開発した。より臨床病態に近いモデルとして、虚血性心筋症の病態解明と治療法開発に役立つものと期待される（PLOS ONE, 2013 Aug 12;8(8):e70755）

●睡眠時無呼吸症候群による心筋障害の分子機序の解析：

睡眠時無呼吸症候群（SAS）における心不全発生のメカニズムを明らかにするため、SASのモデルである間歇性低酸素負荷ラットの心収縮機能維持におけるオートファジーの役割を調べた。その結果、オートファジーを抑制すると、心筋壊死を伴う心収縮能の低下が起こることが分かった。SASでの心臓オートファジー破綻が心不全発生に関与する可能性が示唆された（Biochem Biophys Acta 1832(8): 1159-1166, 2013.）。

●腎臓及び副腎の機能調節に関する生理学的解析：

Mg2+静脈内投与は、副腎髄質において節前の副腎交感神経終末と節後の副腎髄質クロマフィン細胞の両部位に作用し、節前のアセチルコリン分泌と節後のカテコラミン分泌の両方を抑制するが、L-type Ca2+ channel で制御されているカテコラミン分泌は、non L-type Ca2+ channelで制御されているアセチルコリン分泌よりMg2+の影響を受けやすいことを麻酔下ラットで明らかにした(Auton Neurosci 177, 123-128, 2013)
マイクロダイアリシス法により、迷走神経支配がないとされる腎皮質にアセチルコリン分泌が起きていることを麻酔下ウサギで証明した。この分泌は非神経性であり、in vivoにおいて初めて非神経性アセチルコリン分泌のモニタリングに成功した。また、この分泌は細胞内Na濃度に依存しており、非神経性アセチルコリンを介した腎機能調節が示唆された。

●脳循環維持における拍動流と定常流還流の比較検討：

大動脈弓部の動脈瘤の手術では、腕頭動脈と総頸動脈は一時的に閉鎖され、脳血流は人工循環で保たれるが、定常流と拍動流で脳循環維持に差があるかどうかについて基礎的データはない。麻酔下ラットに放射光脳微小循環造影法を用いて脳微小循環を可視化した結果、拍動流の方が血管径、血管数、脳還流領域のすべてにおいて優れていた。その原因の一つとして拍動流によるNO産生増大が示唆された（ASAIO J 59(4): 374-379, 2013）。

●体外循環時の炎症反応と臓器障害：

体外循環は心臓手術及び心肺補助には欠かせない方法となっているが、体外循環時に起こる炎症反応は様々な合併症の根源とされており、抑制することが望まれる。本研究では、１．体外循環システムへ負荷する酸素ガス濃度を必要以上に上げないこと、さらに、２．体外循環システムへ水素ガス（hydroxyl radical消去剤）負荷を加えることで、体外循環に起因する炎症反応、臓器障害が強く抑制されることを、ラット体外循環モデルにおいて示した（Artif Organs 37(2): 136-141, 2013;　 Artif Organs 37(12): 1034-1040, 2013）。将来の臨床応用が期待される。

③運動や間歇性低酸素などのストレスに対する神経性心血管応答の生理学的研究：

●運動開始時の心拍数と心筋血流の神経性調節：

ラットの視床下部歩行誘発野刺激および脊髄前根の電気刺激により下肢筋群を収縮させた際の心筋血流量増加応答を比較した。その結果，どちらの刺激も心筋組織血流量を著しく増加させたが、同時に心筋組織血管抵抗をも増加させていた。この結果より、運動開始時の心筋組織血流量増加は血圧および心筋仕事量の増加の影響を強く受けており、今回調べた神経性循環調節機構は運動開始時の冠循環に対しては能動的な血管拡張よりもむしろ血管の緊張を保つよう働いていることが示唆された。

●間歇性低酸素負荷時の心血管応答機構の研究：

間歇性低酸素刺激に対して心臓・血管系がどのような応答をするのかについて意識下ラットを用いて調べた。その結果、低酸素に伴い急激な昇圧と徐脈性不整脈が生じ、この徐脈性不整脈にはムスカリン性アセチルコリン受容体およびアデノシンA1受容体の刺激が関与している可能性が示された。この徐脈応答を引き起こすメカニズムに関して、さらなる研究が必要である。

２）生体ガスによる臨床診断法の開発と臨床応用

①ヒト生体内における活性酸素種計測法の開発

●生体ガスによる活性酸素種の間接的計測法の開発：

ヒト生体内活性酸素種の計測法は全く未開拓の領域である。水素分子がヒドロキシラジカルと反応に水を生成することを応用し、水素水飲用ならびに低濃度水素ガス吸入によるヒト生体内の間接的活性酸素推定法を評価した。いずれの方法においても生体内水素消費量は１μmol/min/m2であった。

●皮膚ガス中活性酸素種の直接検出法の開発：

簡便かつ安全な高感度ラジカル検出法としてレーザーを用いた方法により、皮膚ガス中におけるヒドロキシルラジカル（OH･）検知法の開発に成功した。このシステムを用い、皮膚近傍では大気中OH･の1桁オーダー以上の濃度で存在することを発見し、OH･が皮膚表面から放出されることを明らかにした。現在、OH･放出機序がクラスター形成に伴うものであることを明らかにしつつある。

②腸内醗酵ガス成分の役割

●腸内醗酵ガスによる抗酸化ストレス作用の解明：

すでにターメリックなどの健康食品が呼気水素を上昇させることを報告しているが。牛乳摂取による嫌気性腸内醗酵により生体内水素濃度が劇的に上昇し、この水素分子が抗酸化力をもつことを証明した。これらの研究成果から腸内醗酵を促進させる水素産生食品群にも抗酸化力があり、慢性長期的な生活習慣病ならびに循環器病の発症に関連する可能性があるとの仮説に到達し、水素発生を促進させる新規食品群の概念に到達した。本年度は大豆や玄米に含まれる食物繊維摂取に伴う水素発生と抗酸化能の関連についての実証研究を行った。
一酸化窒素、一酸化炭素、硫化水素などの低分子ガス分子は循環制御に重要な役割を果たすことは確立しているが、これらのガスは腸内嫌気性醗酵で大量に生成される。腸内醗酵に伴うガス成分の役割をより明確にするため糞便から放出されるガス評価法を検討し、呼気や皮膚ガスとの関連を検討する方法論を確立し、学会報告を行った。

●腸内醗酵ガス成分の門脈循環調節：

アナフィラキシーショック時には従来は門脈の前毛細血管レベルで収縮がおこるとされていたが、さらに太い血管レベルでの収縮が起こることを証明した。本研究過程で硫化水素が門脈血管を劇的に拡張することを観察し、腸内嫌気性醗酵に伴う硫化水素が門脈循環の制御因子であることを明らかにした。

③呼気と皮膚ガスによる臨床診断法の開発と臨床応用

●生体ガスと腸内ガスの関連：

嫌気性醗酵に伴う水素分子のみならず糞便ガス中に高濃度で存在する硫化水素、二酸化硫黄、一酸化炭素、一酸化窒素は循環調節にも関与する重要なガス成分である。これらは糞便中からも大量に発生し循環器疾患にも関与する可能性がある。このため糞便から放出されるガス成分の評価法を確立した。

３）循環器疾患関連タンパク質の構造生理的研究

血栓形成、止血機構の要であるトロンビンは血管損傷部で過渡的に形成されるプロトロンビナーゼFVa/FXa複合体によって産生される。プロトロンビナーゼ複合体の立体構造からトロンビン産生の分子機構を明らかにする研究を進めている。また、分子病態部と共同で、血栓止血機構の鍵となる様々なタンパク質分子（ADAMTS13など）とそれらの血栓症に関わる変異体を対象に結晶構造解析を進め、血栓症発症機構との関わりを探究している。
心筋症に関わるサルコメアタンパク質の変異と分子異常について、特にトロポニンについて構造機能相関の研究を進めている。理化学研究所放射光研究センターおよび日本原子力研究所との共同研究により、肥大型心筋症におけるTnT、E244D変異体およびK247R変異体の正常型との分子挙動の違いをX線小角散乱法および分子動力学的解析により明らかにした。

研究業績

Kawada T, Akiyama T, Shimizu S, Kamiya A, Uemura K, Turner MJ, Shirai M and Sugimachi M. Sympathetic afferent stimulation inhibits central vagal activation induced by intravenous medetomidine in rats. ACTA PHYSIOLOGICA. 209,55-61,2013.
Kawada T, Li M, Shimizu S, Kamiya A, Uemura K, Turner MJ, Mizuno M and Sugimachi M. High-frequency dominant depression of peripheral vagal control of heart rate in rats with chronic heart failure. ACTA PHYSIOLOGICA. 207,494-502,2013.
Sonobe T, Akiyama T, Du CK, Zhan DY and Shirai M. Contribution of serotonin uptake and degradation to myocardial interstitial serotonin levels during ischaemia-reperfusion in rabbits. ACTA PHYSIOLOGICA. 207,260-268,2013.
Shimouchi A, Nose K, Mizukami T, Che DC and Shirai M. Molecular hydrogen consumption in the human body during the inhalation of hydrogen gas. Adv Exp Med Biol. 789,315-321,2013.
Copp SW, Inagaki T, White MJ, Hirai DM, Ferguson SK, Holdsworth CT, Sims GE, Poole DC and Musch TI. (-)-Epicatechin administration and exercising skeletal muscle vascular control and microvascular oxygenation in healthy rats. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-HEART AND CIRCULATORY PHYSIOLOGY. 304,H206-H214,2013.
Ogura S, Shimosawa T, Mu S, Sonobe T, Kawakami-Mori F, Wang H, Uetake Y, Yoshida K, Yatomi Y, Shirai M and Fujita T. Oxidative stress augments pulmonary hypertension in chronically hypoxic mice overexpressing the oxidized LDL receptor. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-HEART AND CIRCULATORY PHYSIOLOGY. 305,H155-H162,2013.
Eshima H, Tanaka Y, Sonobe T, Inagaki T, Nakajima T, Poole DC and Kano Y.In vivo imaging of intracellular Ca2+ after muscle contractions and direct Ca2+ injection in rat skeletal muscle in diabetes. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-REGULATORY INTEGRATIVE AND COMPARATIVE PHYSIOLOGY. 305,R610-R618,2013.
Fujii Y, Shirai M, Inamori S, Shimouchi A, Sonobe T, Tsuchimochi H, Pearson JT, Takewa Y, Tatsumi E and Taenaka Y. Insufflation of Hydrogen Gas Restrains the Inflammatory Response of Cardiopulmonary Bypass in a Rat Model. ARTIFICIAL ORGANS. 37,136-141,2013.
Fujii Y, Shirai M, Tsuchimochi H, Pearson JT, Takewa Y, Tatsumi E and Taenaka Y. Hyperoxic Condition Promotes an Inflammatory Response During Cardiopulmonary Bypass in a Rat Model. ARTIFICIAL ORGANS. 37,1034-1040,2013.
Inamori S, Shirai M, Yahagi N, Pearson JT, Fujii Y, Umetani K, Kobayashi Y, Okura Y, Yakehiro M and Minamiyama M. A comparative study of cerebral microcirculation during pulsatile and nonpulsatile selective cerebral perfusion: Assessment by synchrotron radiation microangiography. ASAIO J. 59,374-379,2013.
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Miki K and Yoshimoto M. Sympathetic nerve activity during sleep, exercise, and mental stress. AUTONOMIC NEUROSCIENCE-BASIC & CLINICAL. 174,15-20,2013.
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