生化学部

研究活動の概要

細胞間情報伝達は、生体を精巧に制御するための最も基本的なメカニズムであり、循環動態をはじめとする生体のホメオスタシスの維持に重要な役割を果している。そこで生化学部では、細胞間情報伝達を担う生理活性物質の中でも特にペプチド性因子に着目して新規に検索し、それによる未知の情報伝達および制御機構を解明することに取り組んでいる。新規ペプチドの探索は容易ではないが、その発見は非常に大きなインパクトを与えると共に全く異なった視点での研究の展開をもたらす。実際、我々のグループによる心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）（1984年）や脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）（1988年）の発見によって、それまでポンプとしてのみ機能すると考えられていた心臓が、ホルモンを分泌する内分泌器官として位置付けられた。現在ANPとBNPは、それぞれ心不全の治療および診断薬として臨床応用されている。一方、脳から発見したC型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）（1990年）が内皮細胞やマクロファージから分泌されるため、血管壁もペプチドホルモンを分泌する内分泌組織として捉えられている。CNPは血管の局所因子としてリモデリング抑制効果を示すことから、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）後の再狭窄や動脈硬化の発症において重要な役割が示唆され、臨床応用が期待されている。また、心筋梗塞後の線維芽細胞の産生するCNPの線維化抑制作用も注目されている。このように新しい生理活性物質の発見は、それまで考えも及ばなかった制御系の存在を明示すると共に、新しい診断・治療薬の開発に繋がることも期待できる。

上記のような研究の経緯を背景として、生化学部では生理活性ペプチドの探索を最優先課題としており、そのための新しい探索法、活性測定法や精製および構造解析法の開発を常に行っている。その結果として、CNPに続く新しい循環調節ペプチドとしての“アドレノメデュリンおよびPAMPの発見”（1993年）や“グレリンの発見”（1999年）、オーファン受容体GPR66（FM3）の内因性リガンドとしての“ニューロメジンUの同定”（2000年）、さらに“ニューロメジンSの発見”（2005年）などに繋がったと考えている。これらのペプチドについては、遺伝子発現および分泌調節、作用機序や新たな生理機能の解明などの基礎的研究を進めると共に、当センター研究所、病院およびセンター外の多数の研究グループと連携して、病態生理的意義の解明や新しい診断、治療薬としての臨床応用を目指しての研究も進めている。

一方、上記新規ペプチドの他にも、当研究グループで既に発見またはクローニングした骨形成タンパク質（BMP-3b）、グアニリンペプチドファミリーなどについても、新たな機能解析や病態生理的意義の解明に関しての研究を進めている。

また近年では、肥満に脂質異常症、高血圧、糖尿病といった代謝性疾患が重積する疾患概念であるメタボリックシドロームが動脈硬化性疾患の基盤になることが知られている。そこで、肥満発症機構の理解と制御を目的として、摂食・エネルギー代謝調節に関与する未知のペプチド性生理活性物質の探索や、既知因子の機能解析も試みている。

○生化学部では、新規物質を基盤として、具体的には主に以下のテーマの研究を行っている。

新規成長ホルモン分泌促進ペプチド; グレリン(Ghrelin) に関する研究
アドレノメデュリン(Adrenomedullin : AM)とPAMPによる新しい循環調節機構の解明
ナトリウム利尿ペプチド・ファミリー(ANP, BNP, CNP) の新たな機能解明
ニューロメジンUとニューロメジンSの新たな機能解明に関する研究
グアニリン・ファミリーの新たな機能に関する研究
Bone Morphogenetic Protein-3bの新たな機能に関する研究
新しい活性検出法を用いた新規生理活性ペプチドの探索に関する研究

2013年の主な研究成果

A）グレリン（Ghrelin）に関する研究

○1999年に当研究室で発見したグレリンについて、これまでに成長ホルモン分泌促進以外にも、食欲促進、エネルギー代謝調節、循環調節など多様な機能により生体のホメオスタシスの維持に働くホルモンであることを示してきた。また、血中グレリンは、心不全、慢性閉塞性肺疾患(COPD)や拒食症におけるカヘキシアなどの低栄養状態で高値、肥満で低値を示し、BMIと負の相関を示すこと、さらに慢性心不全患者へのグレリンの慢性投与は、左室機能や運動耐用能を改善することを明らかにした。また、COPD患者へのグレリンの慢性投与は、6分間歩行にて評価した運動能の改善傾向を認め、自覚症状や呼吸筋力の有意な改善を認めた。これらの結果は、グレリンの新たな疾患治療薬としての可能性を示した。

①今回、カヘキシアを伴う20例のCOPD患者に対し、多施設共同ランダム化二重盲検試験によるグレリンの有効性を心肺運動負荷試験にて検討した。漸増負荷試験による評価で、3週間のグレリン投与群(2μg/kg)はプラセボ群と比較して、最高酸素摂取量の有意な改善を認めるとともに、呼吸循環機能も改善した。これにより、グレリンはカヘキシアを伴うCOPDに対して新たな治療薬となりうる可能性が示された。

○グレリンは、主に胃底腺の内分泌細胞であるX/A like cellで合成・分泌される。胃から分泌されたグレリンは、胃周辺の迷走神経末端に作用して、Nodose Ganglia（迷走神経節）および孤束核を介して情報を中枢に伝達する経路が主要であることを明らかにし、さらに孤束核から視床下部へはノルアドレナリン神経系を介して情報が伝達され、生理作用を発現することを明らかにしてきた。また、グレリンの分泌制御に自律神経系が関与することを示してきた。

②今回、グレリン欠損マウスに心筋梗塞モデルを作製すると、2週間の観察期間内における心不全死および心臓におけるANP・BNPの遺伝子発現、左室拡張末期容積、交感神経活性が、グレリン欠損マウスで野生型マウスに比べ顕著に増加すること、逆に左室駆出力は、グレリン欠損マウスで野生型マウスに比べ有意に低下することを明らかにした。

③さらに、グレリン受容体（GHS-R）の合成アゴニストであり、化学的性質が安定なヘキサレリンをグレリン欠損マウスに投与すると、心筋梗塞作製後2週間の死亡率が有意に低下するとともに、心機能も顕著に改善した。ヘキサレリンの効果は、等モル投与したグレリンの効果を若干ではあるが上回るものであり、GHS-R1a以外の受容体にもヘキサレリンが結合して、生理作用を発揮していることが示唆された。

○グレリンの分子進化や構造と活性の関連を明らかにするため、非哺乳類（鳥類、両生類、爬虫類および魚類）のグレリンの構造と機能解析を進めている。これまで、両生類では脂肪酸修飾された3番目のアミノ酸が哺乳類のSer からThrに置換していること、魚類のグレリンはC末端がアミド化されていることなど、哺乳類にはないユニークな構造をもつこと、またグレリンが魚類、両生類、鳥類でも下垂体から成長ホルモン分泌を促したり、摂食を調節することなど、グレリンの分子進化や構造、活性について特異かつ重要な知見を得ている。

④今回、哺乳類の場合と同様に、魚類においても摂取脂肪酸がグレリンの脂肪酸修飾に関与すること、古代魚のチョウザメにおいても成長に関与する可能性を示した。また、ニワトリを用いた解析では、卵内のグレリンが初期発生やその後の成長に影響する可能性と、グレリンによる胃腸管収縮運動は日齢の進行に伴って減弱していくことを明らかにした。

B）ナトリウム利尿ペプチド・ファミリー（ANP, BNP, CNP）に関する研究

○３種のナトリウム利尿ペプチド（NP）のうち、ANP, BNPは心筋細胞より分泌され、主に循環ホルモンとして機能する。ANP・BNPの機能的共通受容体であるGC-Aは、血管内皮細胞に豊富に存在し、ANP・BNPが血管恒常性維持ホルモンとして作用している可能性がある。

①GC-Aを発現していない癌細胞株である、B16マウスメラノーマ細胞の肺転移モデルにおいて、血管内皮特異的GC-Aノックアウトマウスでは肺転移が有意に増加し、血管内皮特異的GC-A過剰発現マウスでは、肺転移が有意に減少したことから、ANP/GC-Aシグナルが宿主側の血管内皮細胞に作用し、癌転移予防効果を有する可能性が示された。さらに、抗がん剤とANPの併用を念頭に入れて、抗がん剤の副作用に対するANPの抑制的効果、並びに抗がん剤とANP併用による抗腫瘍効果についても検討を行っている。

C）ニューロメジンUとニューロメジンSの新たな機能解明に関する研究

○ニューロメジンU（NMU）とニューロメジンS（NMS）は、我々が発見した神経ペプチドであり、同一の活性部位を持つ関連ペプチドである。これまで、NMUの機能として、レプチンとは異なった経路での摂食抑制による中枢性摂食・エネルギー代謝調節、ストレス反応の仲介機能、サーカディアンリズムの形成、侵害反射、肥満細胞の直接活性化による炎症反応の促進、骨再生の中枢性調節、消化管の恒常性維持、血圧・心拍数増加による循環調節を示した。一方、NMSもサーカディアンリズムの調節、摂食抑制、バソプッレシンを介した利尿調節、オキシトシンを介した乳汁分泌促進、交感神経を介した循環調節に関与することを示した。また、NMSの中枢作用はNMUに比して、約10倍強力であった。

①NMUとNMSは摂食抑制・エネルギー代謝亢進活性を有するため、NMU/NMS受容体アゴニストは肥満を制御する薬剤となる可能性を有する。一方、アンタゴニストはNMUとNMSの生理機能解析に有用である。このため、NMU/NMS受容体アゴニスト・アンタゴニストの開発を目指す。本年度は、NMU/NMS受容体1型および2型それぞれに対する選択的アゴニストの開発を試みた。この結果、それぞれの受容体に対して100倍以上の選択的アゴニスト活性を有する複数の短鎖ペプチド化合物を得ることができた。

D）グアニリン・ファミリーに関する研究

○水・電解質代謝調節ペプチドとして同定・研究されてきたグアニリン・ファミリー(guanylinとuroguanylin) は、膜型guanylate cyclase-C受容体（GC-C）の内在性リガンドとして単離されたペプチドで、水・電解質代謝に関与する生理活性物質である。guanylinは十二指腸以下の消化管粘膜に限局して存在し、uroguanylinは胃, 腸管に加え、腎臓, 肺, 膵臓にも発現しており、消化管および腎臓における水・電解質代謝調節に関わっている。また、両ペプチドは血中に分泌され、血漿濃度は心不全および腎不全患者において、疾患の重症度に従い増加していた。さら心カテ時のサンプリング、剖検時心臓組織の検討において心臓におけるuroguanylinの産生・分泌を明らかにしてきた。

①今回、guanylinの新たな生理機能として、高脂肪食に対して肥満耐性を示すラットの解析の結果、腸間膜脂肪組織のマクロファージにおけるguanylin /GC-Cシグナルが、脂肪細胞における脂肪蓄積制御に関与していることを宮崎大学との共同研究で明らかにした。

E）Bone Morphogenetic Protein-3bの新たな機能に関する研究

○Bone Morphogenetic Protein-3b (BMP-3b)は、我々が骨組織より1996年に同定したタンパク質である。BMP-3bは、構造上BMPファミリーに属するが、他のBMPファミリーとは異なる独自の作用を有している。例えば、我々が解明した骨形成抑制作用や初期胚発生過程における、内在性の脳・神経誘導因子としての機能である。BMP-3bは、心・血管系組織やそれらと関連性が高い脂肪組織においても高レベルで存在しており、これら組織における新たな機能解明を目指した研究を推進している。

①BMP-3bは脂肪細胞において分化抑制作用を示し、肥満モデル動物でもその量が増加し、新たなアディポサイトカインとしての機能を見出した。BMP-3bを脂肪組織特異的に過剰発現するマウスを作製し、高脂肪食誘導肥満における作用を検討したところ、体重や脂肪組織量の減少といった抗肥満作用が判明した。また、摂食量は増加していたが、酸素消費量、エネルギー消費量、活動量が増加し、更には、耐糖能改善作用を示した。

F）新しい活性検出法を用いた新規生理活性ペプチドの探索に関する研究

○生理活性ペプチドは、それぞれ特異的な受容体を介して細胞に情報を伝達しており、受容体の多くはGタンパク質共役型受容体（GPCR）である。現在、リガンドが不明なため機能が知られてないGPCR遺伝子（オーファンGPCR）は数多く存在し、この内因性リガンドの探索による新規生理活性ペプチドの同定が期待されている。近年、生化学部ではこの手法を用いてグレリンの発見やニューロメジンU、ニューロメジンSの同定に成功している。新たな生理活性ペプチドを探索するために、新しい活性検出法の開発を進めている。

①前年度、オーファンGPCRの内因性リガンド探索に、細胞のインピーダンス変化を指標とする新しい活性検出系（CellKeyシステム）を導入し、ラット組織抽出物より複数のペプチドの単離に成功した。本年度は単離したペプチドの構造解析を行った結果、いずれも異なるタンパク質由来の断片ペプチドであることを明らかにした。これらは従来の活性検出系では組織抽出物から検出できず、CellKeyシステムが今後の新規因子探索に有用なツールであると考えられた。

研究業績

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