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血管生理学部

部の業績
2017年業績

2017年の業績

研究活動の概要

血管生理学部では、炎症・血管新生に関連する増殖因子・サイトカインシグナルに焦点を当てて、循環器疾患の病態解明と新規の治療法開発を目指して研究を進めている。現在の研究テーマは以下の(1)~(5)の5つである。

  1. angiopoietin-1(Ang1)による血管恒常性維持、血管新生の分子機構の解明
    我々は心筋細胞の分泌する血管内皮増殖(保護)因子の1つであるangiopoietin-1(Ang1)が胎生期における冠静脈の発生に必須であることを報告した(Arita, Nakaoka et al. Nat Commun. 2014 Jul 29; 5: 4552)。現在は、血管周皮細胞由来Ang1による血管恒常性維持と造血の関連性を検討している。
  2. 肺高血圧症の炎症シグナルによる病態形成機構の解明
    低酸素誘発性肺高血圧症モデルマウスの系で炎症性サイトカインのIL-6/IL-21のシグナル軸が肺動脈平滑筋細胞の増殖を促進して、肺高血圧の血管リモデリングが誘導することを報告した(Hashimoto-Kataoka, Nakaoka et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 112: E2677-86, 2015)。現在、重症肺高血圧症モデル動物であるSugen/Hypoxia/Normoxiaラットの系を用いて、肺高血圧症の重症化とIL-6/IL-21シグナル軸の関連性、これらの下流シグナル因子の探索・同定を進めている。
  3. 難治性高安動脈炎に対するIL-6阻害療法の有効性・安全性に関する検討
    我々は難治性高安動脈炎患者に対して抗IL-6受容体抗体トシリズマブ(TCZ)が難治性高安動脈炎の4症例で有効性を示すことを、2008年から2012年に行ったパイロットスタディで報告した(Nakaoka et al. Int Heart J. 54, 406-411, 2013)。また、2012年から計11例の難治性高安動脈炎患者に対してTCZの長期投与の安全性、有効性を検討する臨床試験を進めて有効性を見出した(投稿中)。更に、2014年から日本の18施設で難治性高安動脈炎に対してTCZ皮下注製剤の有効性と安全性を検討する臨床試験(治験)を進めた結果、プラセボに比してTCZは高安動脈炎の再発を抑制する傾向が示唆され(Nakaoka et al. Ann Rheum Dis. 2018; 77: 348-354)、2017年8月に保険適応の追加承認がされた。
  4. 心血管系におけるGabドッキング蛋白質の機能解明
    心血管系におけるレセプター型チロシンキナーゼの下流で働くGabドッキング蛋白質の機能解析をこれまで進めて来たが、現在は内皮細胞特異的にGab1およびGab2を欠損するマウスを作製して、その血管恒常性維持、造血における役割を検討している。
  5. 突然変異で生じた心筋症ハムスターに関する研究
    心筋症を発症する突然変異ハムスターには肥大型のBIO14.6と、より重症な拡張型のTO-2が存在する。我々は先に両者に共通の遺伝子異常としてジストロフィン結合タンパク質であるδ-サルコグリカンの欠損を同定し、さらにTO-2が重症化する分子機構の解明を進めている。

2017年の主な研究成果

  1. 難治性の高安動脈炎症例11例においてトシリズマブによる抗IL-6療法が有効であるが、ステロイドの過剰な減量で再燃のリスクが高まり、また炎症性腸疾患の合併例ではその再燃に留意する必要があることを見出して投稿中である。
  2. 2014年から日本の18施設で難治性高安動脈炎に対してTCZ皮下注製剤の有効性と安全性を検討する治験が進められた結果、プラセボに比してTCZは高安動脈炎の再発を抑制する可能性が示唆されて(Nakaoka et al. Ann Rheum Dis. 2018; 77: 348-354)、2017年8月に保険適応の病名追加が薬事承認された。
  3. ラット重症肺高血圧症モデルでの解析によって、炎症性サイトカインが病態の重症化に重要である可能性が示唆された。

研究業績

  1. Wang Q, Oka T, Yamagami K, Lee JK, Akazawa H, Naito AT, Yasui T, Ishizu T, Nakaoka Y, Sakata Y, Komuro I. An EP4 Receptor Agonist Inhibits Cardiac Fibrosis Through Activation of PKA Signaling in Hypertrophied Heart. International Heart Journal. 58, 107-114, 2017.
  2. Du CK, Zhan DY, Akiyama T, Inagaki T, Shishido T, Shirai M, Pearson JT. Myocardial interstitial levels of serotonin and its major metabolite 5-hydroxyindole acetic acid during ischemia-reperfusion. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 312, H60-H67, 2017.
  3. Torii M, Fukui T, Inoue M, Kanao S, Umetani K, Shirai M, Inagaki T, Tsuchimochi H, Pearson JT, Toi M. Analysis of the microvascular morphology and hemodynamics of breast cancer in mice using SPring-8 synchrotron radiation microangiography. Journal of Synchrotron Radiation. 24, 1039-1047, 2017.
  4. Takeshita H, Yamamoto K, Nozato S, Inagaki T, Tsuchimochi H, Shirai M, Yamamoto R, Imaizumi Y, Hongyo K, Yokoyama S, Takeda M, Oguro R, Takami Y, Itoh N, Takeya Y, Sugimoto K, Fukada S, Rakugi H. Modified forelimb grip strength test detects aging-associated physiological decline in skeletal muscle function in male mice. Scientific Reports. 7, 42323, 2017.
  5. Pearson JT, Yoshimoto M, Chen YC, Sultani R, Edgley AJ, Nakaoka H, Nishida M, Umetani K, Waddingham MT, Jin HL, Zhang Y, Kelly DJ, Schwenke DO, Inagaki T, Tsuchimochi H, Komuro I, Yamashita S, Shirai M. Widespread Coronary Dysfunction in the Absence of HDL Receptor SR-B1 in an Ischemic Cardiomyopathy Mouse Model. Scientific Reports. 7, 18108, 2017.
  6. 秋山 剛, 清水 秀二, 杜 成坤, 戦 冬雲, 稲垣 薫克, 吉本 光佐, 曽野部 崇, 川田 徹, ピアソン ジェームズ. 心臓マイクロダイアリシス法の利点. 循環制御. 38, 208-217, 2017.
  7. 中岡 良和. 高安動脈炎. 日本医師会雑誌 特別号(1) 脳血管障害診療のエッセンス. 146, S218-S220, 2017.

最終更新日:2021年10月01日

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