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細胞生物学部

2017年の業績

研究活動の概要

 循環器疾患の病態解明を目指すためには、心臓・血管の発生から循環器の恒常性維持機構を解剖学的・生理学的・生化学的に調べる必要がある。このため、研究テーマとして、特に心臓発生・血管新生の分子メカニズムと形態学的成熟過程を調べることに注力してきた。心臓の心筋細胞も単一な心筋細胞ではなく、心房筋・心室筋・刺激伝導系心筋などで分類されるだけでなく、情報伝達系を調べることで、さらに詳細な分類が必要である。この根本的な心筋細胞の差は、他の細胞、特に血管内皮細胞との相互作用や、循環血液中のホルモンによる制御に依存することがわれわれの研究により明らかになりつつある。
 この多様性をもった細胞群からなる心臓・血管構築細胞の細胞間あるいは組織間の機能的調節作用の破たんや、解剖学的欠損が循環器疾患の原因となっていると考える。従って、生体を観察することなくして生理学・病態生理学を理解することは不可能であると考え、生きたままの個体を用いて如何に心筋細胞・血管内皮細胞・周細胞が機能しているか?まず徹底的に調べている。観察結果の解釈が間違いなければ、どのような異常が疾病の原因になるかを導き出すことができる。したがって、メージングを研究手法の中心に据えて、「見ることから知ること、さらに治療・予防にまで発展させるべく」研究を行っている。

主な研究テーマは

  1. 血管新生における細胞形態・運動を調節する情報伝達の解明
  2. 血流依存性血管恒常性維持機構についての検討
  3. ゼブラフィッシュ心臓のWnt シグナルの意義
  4. 左右軸形成機構(心臓の左側化)の研究
  5. 骨膜由来の分泌性ペプチドOsteocrin (Ostn) による骨形成機構の解明
  6. Ostn による心筋梗塞治療の可能性
  7. リンパ管の形成に重要な細胞外マトリックス分子Polydomについての研究

   である。

2017年の主な研究成果

  1. Hippo シグナルの最終標的分子のYap1, Wwtr1 (Taz) 転写共役因子が心臓初期形成の中胚葉から心筋前駆細胞さらに心房筋への分化の調節系
    - 両側の前方側板中胚葉の尾側側細胞が、①Hippo シグナルのLat1/2 キナーゼの欠損により増加すること ②これらの細胞が、cardiac disk の中心側かつ尾側に移動し、さらに静脈極に移動すること ③静脈極はSecondary heart field(SHF)細胞からなっており、これらの細胞が心房の流入部に将来位置することを見出した。これらの結果から、Hippo シグナルが SHF 形成から引き続いて心房・心室筋への分化を制御することを突き止めた。

  2. 血管内皮細胞のYap1/Wwtr1 依存性転写を生きたまま観察することに成功し、Yap1/wwtr1 転写が血管の安定性維持に不可欠であることを証明した。Yap1/wwtr1 の核内移行には、Shear stressが重要であり、通常はAngiomotinと結合しているYap1がAngiomotinが細胞間接着部位でアクチンと結合するために、乖離して核内移行が促進されることを突き止めた。

  3. Yap1, Wwtr1 のノックアウトフィッシュを作製すると、左右軸形成に異常が生じており、マウスのノードに相当するKupffer's vesicleの形成とそれに引き続くKupffer's vesicle内の繊毛形成障害が生じる可能性を検証した。繊毛数の減少、繊毛の長さの短縮などが観察できたので、今後もHippo シグナルと左右軸の形成の因果関係を詳細に詰める。

  4. Ostnのマウスでの発現と生理作用を調べた。Ostnは骨膜細胞特異的に発現しており、これまでに報告されていないPeriosteokineとしての機能を有することを明らかにした。特にOstnが心房性利尿ペプチド受容体NPR3 (clearance 受容体)に結合することを確認した。NPR3 の占有によるNP 分子のNPR1, NPR2 を介した機能の増強作用があることを心筋梗塞モデルマウスを用いて明らかにした。

研究業績

  1. Barone V, Lang M, Krens SFG, Pradhan SJ, Shamipour S, Sako K, Sikora M, Guet CC, Heisenberg CP. An Effective Feedback Loop between Cell-Cell Contact Duration and Morphogen Signaling Determines Cell Fate. Developmental Cell. 43, 198-211, 2017.
  2. Bower NI, Koltowska K, Pichol-Thievend C, Virshup I, Paterson S, Lagendijk AK, Wang WL, Lindsey BW, Bent SJ, Baek S, Rondon-Galeano M, Hurley DG, Mochizuki N, Simons C, Francois M, Wells CA, Kaslin J, Hogan BM. Mural lymphatic endothelial cells regulate meningeal angiogenesis in the zebrafish. Nature Neuroscience. 20, 774-783, 2017.
  3. Chiba A, Watanabe-Takano H, Terai K, Fukui H, Miyazaki T, Uemura M, Hashimoto H, Hibi M, Fukuhara S, Mochizuki N. Osteocrin, a peptide secreted from the heart and other tissues, contributes to cranial osteogenesis and chondrogenesis in zebrafish. Development. 144, 334-344, 2017.
  4. Fukui H, Chiba A, Miyazaki T, Takano H, Ishikawa H, Omori T, Mochiuzki N. Spatial Allocation and Specification of Cardiomyocytes during Zebrafish Embryogenesis. Korean Circulation Journal. 47, 160-167, 2017.
  5. Kanai Y, Yasoda A, Mori KP, Watanabe-Takano H, Nagai-Okatani C, Yamashita Y, Hirota K, Ueda Y, Yamauchi I, Kondo E, Yamanaka S, Sakane Y, Nakao K, Fujii T, Yokoi H, Minamino N, Mukoyama M, Mochizuki N, Inagaki N. Circulating osteocrin stimulates bone growth by limiting C-type natriuretic peptide clearance. Journal of Clinical Investigation. 127, 4136-4147, 2017.
  6. Karpanen T, Padberg Y, van de Pavert SA, Dierkes C, Morooka N, Peterson-Maduro J, van de Hoek G, Adrian M, Mochizuki N, Sekiguchi K, Kiefer F, Schulte D, Schulte-Merker S. An Evolutionarily Conserved Role for Polydom/Svep1 During Lymphatic Vessel Formation. Circulation Research. 120, 1263-1275, 2017.
  7. Lee S, Rho SS, Park H, Park JA, Kim J, Lee IK, Koh GY, Mochizuki N, Kim YM, Kwon YG. Carbohydrate-binding protein CLEC14A regulates VEGFR-2-and VEGFR-3-dependent signals during angiogenesis and lymphangiogenesis. Journal of Clinical Investigation. 127, 457-471, 2017.
  8. Miura K, Nojiri T, Akitake Y, Ando K, Fukuhara S, Zenitani M, Kimura T, Hino J, Miyazato M, Hosoda H, Kangawa K. CCM2 and PAK4 act downstream of atrial natriuretic peptide signaling to promote cell spreading. Biochemical Journal. 474, 1897-1918, 2017.
  9. Mochizuki N, Pearson JT, Kitamura S. Beyond proof of concepts for ideal cardiac regenerative therapy. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 154, 964-965, 2017.
  10. Morooka N, Futaki S, Sato-Nishiuchi R, Nishino M, Totani Y, Shimono C, Nakano I, Nakajima H, Mochizuki N, Sekiguchi K. Polydom Is an Extracellular Matrix Protein Involved in Lymphatic Vessel Remodeling. Circulation Research. 120, 1276-1288, 2017.
  11. Nagata Y, Yamagishi M, Konno T, Nakanishi C, Asano Y, Ito S, Nakajima Y, Seguchi O, Fujino N, Kawashiri M, Takashima S, Kitakaze M, Hayashi K. Heat Failure Phenotypes Induced by Knockdown of DAPIT in Zebrafish: A New Insight into Mechanism of Dilated Cardiomyopathy. Scientific Reports. 7, 17417, 2017.
  12. Nakajima H, Mochizuki N. Flow pattern-dependent endothelial cell responses through transcriptional regulation. Cell Cycle. 16, 1893-1901, 2017.
  13. Nakajima H, Yamamoto K, Agarwala S, Terai K, Fukui H, Fukuhara S, Ando K, Miyazaki T, Yokota Y, Schmelzer E, Belting HG, Affolter M, Lecaudey V, Mochizuki N. Flow-Dependent Endothelial YAP Regulation Contributes to Vessel Maintenance. Developmental Cell. 40, 523-536.e6, 2017.
  14. Sakamoto M, Hasegawa T, Asakura M, Kanzaki H, Takahama H, Amaki M, Mochizuki N, Anzai T, Hamasaki T, Kitakaze M. Does the pathophysiology of heart failure prime the incidence of cancer? Hypertension Research. 40, 831-836, 2017.
  15. Shindo K, Asakura M, Min KD, Ito S, Fu HY, Yamazaki S, Takahashi A, Imazu M, Fukuda H, Nakajima Y, Asanuma H, Minamino T, Takashima S, Minamino N, Mochizuki N, Kitakaze M. Cartilage Intermediate Layer Protein 1 Suppresses TGF-beta Signaling in Cardiac Fibroblasts. International Journal of Gerontology. 11, 67-74, 2017.
  16. Stainier DYR, Raz E, Lawson ND, Ekker SC, Burdine RD, Eisen JS, Ingham PW, Schulte-Merker S, Yelon D, Weinstein BM, Mullins MC, Wilson SW, Ramakrishnan L, Amacher SL, Neuhauss SCF, Meng AM, Mochizuki N, Panula P, Moens CB. Guidelines for morpholino use in zebrafish. Plos Genetics. 13, e1007000, 2017.
  17. Takara K, Eino D, Ando K, Yasuda D, Naito H, Tsukada Y, Iba T, Wakabayashi T, Muramatsu F, Kidoya H, Fukuhara S, Mochizuki N, Ishii S, Kishima H, Takakura N. Lysophosphatidic Acid Receptor 4 Activation Augments Drug Delivery in Tumors by Tightening Endothelial Cell-Cell Contact. Cell Reports. 20, 2072-2086, 2017.
  18. Wild R, Klems A, Takamiya M, Hayashi Y, Strahle U, Ando K, Mochizuki N, van Impel A, Schulte-Merker S, Krueger J, Preau L, le Noble F. Neuronal sFlt1 and Vegfaa determine venous sprouting and spinal cord vascularization. Nature Communications. 8, 13991, 2017.

過去の業績

最終更新日 2019年01月09日

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