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細胞生物学部

2015年の業績

研究活動の概要

循環器疾患の病態解明から、疾患予防と心臓再生・血管新生による循環調節の再構築を目指した新たな治療を目指す研究を展開している。「病態(pathobiology)は、分子の機能異常と細胞・組織間の制御異常、つまり細胞間・細胞内情報伝達破綻のために生じる」「再生は発生過程の情報伝達系を利用している」という考え方を基本として病態の解明と再生メカニズムの解明を目指している。このためには、生体内での心臓・血管の臓器全体と構成細胞の形態変化を捉えるとともに情報伝達の変化を生きたまま捉えることが重要と考えた。生体の情報伝達と形態変化を同時に観察することができるイメージングを研究手法の中心に据えて、「見ることから知ること、さらに治療にまで発展させるべく」研究を行っている。
主な研究テーマは

  1. 血管新生における細胞骨格・形態変化を調節する情報伝達の解明
    (血管と臓器との相互作用も含む)
  2. 細胞間接着機構の解明
  3. ゼブラフィッシュ心筋細胞の増殖メカニズムの解明
  4. 左右軸形成機構(心臓の左側化)の研究 Shear stressによるYap1の転写調節機構の解明
  5. 交感神経と血管による脂肪分解機構の可視化による検討
  6. 骨膜由来の分泌性ペプチドによる生体恒常性機構の解明 ―特に荷重と脂肪代謝の関係の検討―
  7. 血管の動脈・静脈の維持と特性決定機構の解明
である。

2015年の主な研究成果

  1. Hippo シグナルの最終標的分子の Yap1, Wwtr1 (Taz) 転写共役因子の心臓形成シグナルと血管形成維持における機能を明らかにした。
    1. 心臓の発生過程でゼブラフィッシュもスフィンゴシン1-燐酸(S1P)シグナルが重要であり、特に内胚葉でのS1P2受容体を活性化によるYap1のこの核内移行が内胚葉維持に不可欠であることを突き止めた。このシグナルによって維持された内胚葉が足場となって心臓前駆細胞の移動から原始心筒形成が始まることを明らかにした。
    2. 血管では、心臓の拍動開始により血流が始まり、この血流によるshear stressがYap1の血管内皮細胞での核内移行を促進することで血管内皮細胞が安定化することが判った。このYap1の核内移行は、血管内皮細胞接着によりアクチン細胞骨格が再編成され、アクチンとangiomotinファミリー分子の結合が促進されることでangiomotinからYap1が解離して、核内に移動することを明らかにした。
    3. Yap1の核内外シャトル制御にSer/Thrのリン酸化だけでなく、HxRxxS配列のArg methylationも関わることを突き止めた。このMethl化酵素としてDot1L が血管内皮細胞で機能していることがわかった。
  2. 血管新生で内皮細胞の伸張過程では、先導端細胞のアクチン重合が盛んになるが、このアクチン重合をCdc42-formin-like 3が調節していることをゼブラフィッシュによる時・空間的解析で突き止めた。尾側静脈が形成される際に、Bone morphogenetic protein (Bmp) の発現がきっかけとなり静脈の内皮細胞で発現する受容体を介してCdc42 の活性化が起きることを示した。
  3. ゼブラフィッシュ心筋細胞から分泌されるペプチドOsteocrin (Ostn) がゼブラフィッシュでは心筋細胞増殖効果があることを見出した。Ostnは分裂心筋細胞特異的に分泌されており、静止期 (G0/G1) の心筋細胞では発現が殆どみられないことがわかった。
  4. Ostnのマウスでの発現と生理作用を調べた。Ostnは骨膜細胞特異的に発現しており、これまでに報告されていないPeriosteokineとしての機能を有することが示唆された。Ostnが心房性利尿ペプチド受容体NPR3 (clearance 受容体)に結合するとの報告もあり、NPR3 の占有によるNP 分子のNPR1, NPR2 を介した機能の増強作用があることを、脂肪・骨組織で突き止めた。
  5. 臓器位置を決定する左右軸の成立にはゼブラフィッシュでは Kupffer's vesicle (KV, マウスのノードに該当)が必要である。このKVを構成するdorsal forunner cell とこれらの細胞に発現する繊毛の回転による流れが重要である。我々は、KVの成立過程にHippo シグナルの重要性を見出した。

研究業績

  1. Hayashi T, Asano Y, Shintani Y, Aoyama H, Kioka H, Tsukamoto O, Hikita M, Shinzawa-Itoh K, Takafuji K, Higo S, Kato H, Yamazaki S, Matsuoka K, Nakano A, Asanuma H, Asakura M, Minamino T, Goto Y, Ogura T, Kitakaze M, Komuro I, Sakata Y, Tsukihara T, Yoshikawa S, Takashima S. Higd1a is a positive regulator of cytochrome c oxidase. Proceedings of the National Academy of Sciences. 112, 1553-1558, 2015.
  2. Hongu T, Funakoshi Y, Fukuhara S, Suzuki T, Sakimoto S, Takakura N, Ema M, Takahashi S, Itoh S, Kato M, Hasegawa H, Mochizuki N, Kanaho Y. Arf6 regulates tumour angiogenesis and growth through HGF-induced endothelial beta 1 integrin recycling. Nature Communications. 6, , 2015.
  3. Ihara M, Asanuma H, Yamazaki S, Kato H, Asano Y, Shinozaki Y, Mori H, Minamino T, Asakura M, Sugimachi M, Mochizuki N, Kitakaze M. An interaction between glucagon-like peptide-1 and adenosine contributes to cardioprotection of a dipeptidyl peptidase 4 inhibitor from myocardial ischemia-reperfusion injury. American Journal of Physiology -Heart and Circulatory Physiology. 308, H1287-H1297, 2015.
  4. Kashiwada T, Fukuhara S, Terai K, Tanaka T, Wakayama Y, Ando K, Nakajima H, Fukui H, Yuge S, Saito Y, Gemma A, Mochizuki N. beta-catenin-dependent transcription is central to Bmp-mediated formation of venous vessels. Development. 142, 497-509, 2015.
  5. Kotani Y, Morito D, Yamazaki S, Ogino K, Kawakami K, Takashima S, Hirata H, Nagata K. Neuromuscular regulation in zebrafish by a large AAA plus ATPase/ubiquitin ligase, mysterin/RNF213. Scientific Reports. 5, , 2015.
  6. Mikelis CM, Simaan M, Ando K, Fukuhara S, Sakurai A, Amornphimoltham P, Masedunskas A, Weigert R, Chavakis T, Adams RH, Offermanns S, Mochizuki N, Zheng Y, Gutkind JS. RhoA and ROCK mediate histamine-induced vascular leakage and anaphylactic shock. Nature Communications. 6, , 2015.
  7. Nojiri T, Hosoda H, Tokudome T, Miura K, Ishikane S, Otani K, Kishimoto I, Shintani Y, Inoue M, Kimura T, Sawabata N, Minami M, Nakagiri T, Funaki S, Takeuchi Y, Maeda H, Kidoya H, Kiyonari H, Shioi G, Arai Y, Hasegawa T, Takakura N, Hori M, Ohno Y, Miyazato M, Mochizuki N, Okumura M, Kangawa K. Atrial natriuretic peptide prevents cancer metastasis through vascular endothelial cells. Proceedings of the National Academy of Sciences. 112, 4086-4091, 2015.
  8. Park H, Lee S, Shrestha P, Kim J, Park JA, Ko Y, Ban YH, Park DY, Ha SJ, Koh GY, Hong VS, Mochizuki N, Kim YM, Lee W, Kwon YG. AMIGO2, a novel membrane anchor of PDK1, controls cell survival and angiogenesis via Akt activation. The Journal of Cell Biology. 211, 619-637, 2015.
  9. Sugihara K, Nishiyama K, Fukuhara S, Uemura A, Arima S, Kobayashi R, Kohn-Luque A, Mochizuki N, Suda T, Ogawa H, Kurihara H. Autonomy and Non-autonomy of Angiogenic Cell Movements Revealed by Experiment-Driven Mathematical Modeling. Cell Reports. 13, 1814-1827, 2015.
  10. Vanhollebeke B, Stone OA, Bostaille N, Cho C, Zhou YL, Maquet E, Gauquier A, Cabochette P, Fukuhara S, Mochizuki N, Nathans J, Stainier DYR. Tip cell-specific requirement for an atypical Gpr124-and Reck-dependent Wnt/beta-catenin pathway during brain angiogenesis. eLife. 4, , 2015.
  11. Wakayama Y, Fukuhara S, Ando K, Matsuda M, Mochizuki N. Cdc42 Mediates Bmp-Induced Sprouting Angiogenesis through Fmnl3-Driven Assembly of Endothelial Filopodia in Zebrafish. Developmental Cell . 32, 109-122, 2015.
  12. Yan Y, Tsukamoto O, Nakano A, Kato H, Kioka H, Ito N, Higo S, Yamazaki S, Shintani Y, Matsuoka K, Liao YL, Asanuma H, Asakura M, Takafuji K, Minamino T, Asano Y, Kitakaze M, Takashima S. Augmented AMPK activity inhibits cell migration by phosphorylating the novel substrate Pdlim5. Nature Communications. 6, , 2015.
  13. Yokota Yasuhiro, Nakajima Hiroyuki, Wakayama Yuki, Muto Akira, Kawakami Koichi, Fukuhara Shigetomo, Mochizuki Naoki. Endothelial Ca2+ oscillations reflect VEGFR signaling-regulated angiogenic capacity in vivo. eLife. 4, , 2015.

最終更新日 2016年11月08日

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