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細胞生物学部

2012年の業績

研究活動の概要

循環器疾患の病態解明から、疾患予防と心臓再生・血管新生による循環調節の再構築を目指した新たな治療を目指す研究を開始した。「病態(pathobiology)は、分子の機能異常と細胞・組織間の制御異常、つまり細胞間・細胞内情報伝達破綻のために生じる」「再生は発生過程の情報伝達系を利用している」という考え方を基本として病態の解明と再生メカニズムの解明を目指している。このためには、生体内での心臓・血管の臓器全体と構成細胞の形態変化を捉えるとともに情報伝達の変化を生きたまま捉えることが重要と考えた。生体の情報伝達と形態変化はイメージングが不可欠であり、様々なイメージング技術を駆使した研究を行ってきている。

主な研究テーマは

  • 血管新生における細胞骨格・形態変化を調節する情報伝達の解明
  • 血管新生の最終段階である成熟過程とくに細胞間接着機構の解明
  • 心筋細胞の増殖メカニズムの解明
  • スフィンゴシン1-燐酸輸送体の免疫系細胞の血中移行機序の解明
である。

研究手法としては、分子のイメージング技術を駆使しており、細胞レベルから遺伝子改変動物(マウス、ゼブラフィッシュ)を用いての個体での機能のイメージングを行っている。臓器形成では、複数の細胞種による相互調節機構や、血液中の因子群が不可欠でありその情報伝達のヒエラルヒーや可塑性については個体でなければ明らかにできない現象を捉えて分子メカニズムを解明したいと考えている。

2012年の主な研究成果

  1. 血管構築における血管内皮細胞の増殖過程を調べるために細胞周期を可視化できる生体システムを確立した。Cell CycleのS/G2/M 期、G1期をそれぞれ緑、赤で示すことができるプローブ(FUCCI)を血管特異的に発現する個体を作製し、新たな血管新生過程を見つけた。
  2. 発芽・分枝・伸張課程の重要なRhoファミリーGTP結合蛋白質を血管新生課程で可視化できるトランスジェニックゼブラフィッシュを作製した。またアクチンの重合の盛んな部位を可視化するフィッシュも作製して、生体でのRhoファミリーGTP結合蛋白質とアクチン重合の生じる部位を明らかにした。
  3. 血管新生でのオートファジー・アポトーシスを可視化できるゼブラフィッシュを作製し、尾側静脈形成で、アポートーシスが血管リモデリングに不可欠であることがわかった。
  4. 血管と同様に心臓でもFUCCIを発現するトランスジェニックゼブラフィッシュを作製し、発生時期に盛んに増殖する心筋細胞を可視化することができた。また、Geminin陽性細胞(増殖細胞)に発現する遺伝子をRNA シークエンスで調べて、細胞周期関連遺伝子以外に、増殖調整有力因子を見出した。
  5. 細胞の極性形成を調節するEzrin アクチン細胞骨格系の制御課程を解明した。
  6. SHP2は脱リン酸化酵素でありながら、細胞増殖を正に制御しているためにそのメカニズムが不明であった。EphA2によるSHP2のリン酸化とそれに引き続くERK活性化の系としてSHP2Y542/580のリン酸化と同部に結合するGrb2, Gab1系の重要性を明らかにした。
  7. 臓器サイズ決定に関わる転写因子Yap1の可視化を血管、心臓で可能にしさらに、Yap1の修飾について研究を開始した。

研究業績

  1. Endo M., Nakano M., Kadomatsu T., Fukuhara S., Kuroda H., Mikami S., Hato T., Aoi J., Horiguchi H., Miyata K., Odagiri H., Masuda T., Harada M., Horio H., Hishima T., Nomori H., Ito T., Yamamoto Y., Minami T., Okada S., Takahashi T., Mochizuki N., Iwase H. and Oike Y. Tumor Cell-Derived Angiopoietin-like Protein ANGPTL2 Is a Critical Driver of Metastasis. Cancer Research 72, 1784-1794, 2012.
  2. Eneling K., Brion L., Pinto V., Pinho M. J., Sznajder J. I., Mochizuki N., Emoto K., Soares-da-Silva P. and Bertorello A. M. Salt-inducible kinase 1 regulates E-cadherin expression and intercellular junction stability. FASEB J 26, 3230-9, 2012.
  3. Fukuhara S., Simmons S., Kawamura S., Inoue A., Orba Y., Tokudome T., Sunden Y., Arai Y., Moriwaki K., Ishida J., Uemura A., Kiyonari H., Abe T., Fukamizu A., Hirashima M., Sawa H., Aoki J., Ishii M. and Mochizuki N. The sphingosine-1-phosphate transporter Spns2 expressed on endothelial cells regulates lymphocyte trafficking in mice. J Clin Invest 122, 1416-26, 2012.
  4. Higuchi K., Nakaoka Y., Shioyama W., Arita Y., Hashimoto T., Yasui T., Ikeoka K., Kuroda T., Minami T., Nishida K., Fujio Y., Yamauchi-Takihara K., Shirai M., Mochizuki N. and Komuro I. Endothelial Gab1 deletion accelerates angiotensin II-dependent vascular inflammation and atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice. Circ J 76, 2031-40, 2012.
  5. Kusuhara S., Fukushima Y., Fukuhara S., Jakt L. M., Okada M., Shimizu Y., Hata M., Nishida K., Negi A., Hirashima M., Mochizuki N., Nishikawa S. and Uemura A. Arhgef15 promotes retinal angiogenesis by mediating VEGF-induced Cdc42 activation and potentiating RhoJ inactivation in endothelial cells. PLoS One 7, e45858, 2012.
  6. Kwon H. B., Choi Y. K., Lim J. J., Kwon S. H., Her S., Kim H. J., Lim K. J., Ahn J. C., Kim Y. M., Bae M. K., Park J. A., Jeong C. H., Mochizuki N. and Kim K. W. AKAP12 regulates vascular integrity in zebrafish. Exp Mol Med 44, 225-35, 2012.
  7. Makita N., Seki A., Sumitomo N., Chkourko H., Fukuhara S., Watanabe H., Shimizu W., Bezzina C. R., Hasdemir C., Mugishima H., Makiyama T., Baruteau A., Baron E., Horie M., Hagiwara N., Wilde A. A., Probst V., Le Marec H., Roden D. M., Mochizuki N., Schott J. J. and Delmar M. A connexin40 mutation associated with a malignant variant of progressive familial heart block type I. Circ Arrhythm Electrophysiol 5, 163-72, 2012.
  8. Popov S., Venetsanou K., Chedrese P. J., Pinto V., Takemori H., Franco-Cereceda A., Eriksson P., Mochizuki N., Soares-da-Silva P. and Bertorello A. M. Increases in intracellular sodium activate transcription and gene expression via the salt-inducible kinase 1 network in an atrial myocyte cell line. Am J Physiol Heart Circ Physiol 303, H57-65, 2012.
  9. Takenouchi T., Iwamaru Y., Imamura M., Fukuhara S., Sugama S., Sato M., Mochizuki N., Hashimoto M., Yokoyama T., Mohri S. and Kitani H. Cytochalasin D enhances the accumulation of a protease-resistant form of prion protein in ScN2a cells: involvement of PI3 kinase/Akt signalling pathway. Cell Biol Int 36, 1223-31, 2012.
  10. Yoshida A., Asanuma H., Sasaki H., Sanada S., Yamazaki S., Asano Y., Shinozaki Y., Mori H., Shimouchi A., Sano M., Asakura M., Minamino T., Takashima S., Sugimachi M., Mochizuki N. and Kitakaze M. H(2) mediates cardioprotection via involvements of K(ATP) channels and permeability transition pores of mitochondria in dogs. Cardiovasc Drugs Ther 26, 217-26, 2012.
  11. Miura K., Wakayama Y., Tanino M., Orba Y., Sawa H., Hatakeyama M., Sabe H. and Mochizuki N. Involvement of EphA2-mediated tyrsoine phosphorylation of Shp2-regulated activation of extracellular signal-regulated kinase. Oncogene, 2012.
  12. 安藤 康史, 福原 茂朋, 望月 直樹. VE‐カドヘリン. 血管新生研究の最先端 , 217-225, 2012.
  13. 若山 勇紀, 福原 茂朋. in Vivoイメージング. 血管新生研究の最先端 , 244-253, 2012.
  14. 福原 茂朋, 望月 直樹. ephrin-Eph. 血管新生研究の最先端 , 104-111, 2012.

最終更新日 2016年07月01日

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