創薬基盤研究室では、脳動脈瘤破裂によるくも膜下出血を予防するための新規の診断法・治療法の創出を目標として主にモデル動物を使用した検討を継続している。本年度は、脳動脈瘤破裂機構を解明するためのくも膜下出血モデルラットの確立と病変の解析、病変局所の動きを検証するためのライブイメージング手法の確立と病変形成を担う力学因子としての伸展刺激の同定、ヒト病変を使用した網羅的遺伝子発現解析結果からの新規の創薬標的候補因子の抽出、病変局所の炎症状態を可視化するためのマクロファージイメージング用の新規のMRI造影剤の候補粒子の作出を行った。
　情報制御研究室では、質量分析を活用して生体内ペプチドの配列を体系的に解析するペプチドミクスを実施しており、並行して新規生理活性ペプチドの探索ならびに発見されたペプチドについて機能解析を進めた。また、診断や治療の新しい分子ツールの開発に必要な情報を提供する目的で、分泌タンパク質や膜タンパク質の細胞外プロセシング部位、膜タンパク質の膜内切断部位の包括的な同定を進めた。

• 脳動脈瘤破裂によるくも膜下出血モデルを樹立し破裂機構の解明を進め、破裂を制御する機構の候補として外膜の基質的変化を見出した。また、脳動脈瘤病変局所の動きを可視化し病態形成を制御する血流による力学因子を同定するためのライブイメージング解析手技をラットモデルを用い確立した。そして、本手法を用い脳動脈瘤形成に対する二種の異なる力学因子である高いずり応力と外膜の伸展の寄与を見出した。さらに、新規の脳動脈瘤治療のための創薬標的同定のためにヒト病変の網羅的遺伝子発現解析結果からいくつかの標的候補因子を抽出し、ヒト病理標本とモデルラットを使用した発現解析を行った。そして、さらに検討候補因子を絞り込んだ。脳動脈瘤を対象とした新規の診断法として病変部のマクロファージをMRIで可視化し病勢を判断するためのマクロファージイメージング手法の開発を行っており、そこで使用する新規のナノ粒子造影剤の候補となるモデル動物の動脈瘤をイメージング可能な粒子を複数作出した。（創薬基盤研究室）
• 細胞外または細胞膜内領域で特異的な切断を受ける膜タンパク質は、予想以上に多いことを示す所見を得るとともに、その切断部位を同定した。（情報制御研究室)
• 当部でペプチドミクスを活用して発見された生理活性ペプチド NERP-2は、生理活性ペプチドオレキシンを介して、胃酸分泌および胃の emptying　に中枢性に関与していることを、宮崎大学医学部との共同研究で明らかにした。（情報制御研究室)

1. Aoki T, Yamamoto R, Narumiya S. Targeting macrophages to treat intracranial aneurysm. Oncotarget. 8, 104704-104705, 2017.
2. Kanai Y, Yasoda A, Mori KP, Watanabe-Takano H, Nagai-Okatani C, Yamashita Y, Hirota K, Ueda Y, Yamauchi I, Kondo E, Yamanaka S, Sakane Y, Nakao K, Fujii T, Yokoi H, Minamino N, Mukoyama M, Mochizuki N, Inagaki N. Circulating osteocrin stimulates bone growth by limiting C-type natriuretic peptide clearance. Journal of Clinical Investigation. 127, 4136-4147, 2017.
3. Nakao K, Kuwahara K, Nishikimi T, Nakagawa Y, Kinoshita H, Minami T, Kuwabara Y, Yamada C, Yamada Y, Tokudome T, Nagai-Okatani C, Minamino N, Nakao YM, Yasuno S, Ueshima K, Sone M, Kimura T, Kangawa K, Nakao K. Endothelium-Derived C-Type Natriuretic Peptide Contributes to Blood Pressure Regulation by Maintaining Endothelial Integrity. Hypertension. 69, 286-296, 2017.
4. Namkoong C, Toshinai K, Waise TMZ, Sakoda H, Sasaki K, Ueta Y, Kim MS, Minamino N, Nakazato M. NERP-2 regulates gastric acid secretion and gastric emptying via the orexin pathway. Biochemical and Biophysical Research Communications. 485, 409-413, 2017.
5. Tsuchiya T, Iwakura H, Minamino N, Kangawa K, Sasaki K. Endogenous peptide profile for elucidating biosynthetic processing of the ghrelin precursor. Biochemical and Biophysical Research Communications. 490, 1142-1146, 2017.
6. Yamamoto R, Aoki T, Koseki H, Fukuda M, Hirose J, Tsuji K, Takizawa K, Nakamura S, Miyata H, Hamakawa N, Kasuya H, Nozaki K, Hirayama Y, Aramori I, Narumiya S. A sphingosine-1-phosphate receptor type 1 agonist, ASP4058, suppresses intracranial aneurysm progression through promoting endothelial integrity and blocking macrophage transmigration. British Journal of Pharmacology. 174, 2085-2101, 2017.
7. Aoki T, Saito M, Koseki H, Tsuji K, Tsuji A, Murata K, Kasuya H, Morita A, Narumiya S, Nozaki K; for MR macrophage imaging study investigators. Macrophage imaging of cerebral aneurysms with ferumoxytol: an exploratory study in an animal model and in patients. Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases. 26, 2055-2064, 2017.
8. Miyata H, Koseki H, Takizawa K, Kasuya H, Nozaki K, Narumiya S, Aoki T. T cell function is dispensable for intracranial aneurysm formation and progression. PLoS ONE. 12, e0175421, 2017.
9. 佐々木 一樹. ペプチドミクスを活用した生理活性ペプチドの発見. 生化学. 89, 894-898, 2017.
10. 青木 友浩. 脳動脈瘤治療のパラダイムシフト. The Mt. Fuji Workshop on CVD. 35, 1-9,47, 2017.
11. 青木 友浩, 成宮 周. 脳動脈瘤の創薬標的としてのプロスタグランジン受容体EP2. 医学のあゆみ. 262, 1118-1119, 2017.
12. 青木 友浩, 成宮 周. 脳動脈瘤病態形成におけるマクロファージとそこに存在するPGE2-EP2-NFkB経路の役割. 感染・炎症・免疫. 47, 56-58, 2017.
13. 青木 友浩, 成宮 周. マクロファージのプロスタグランジンE2-EP2-NF-κB経路が脳動脈瘤の治療標的候補となる. Japanese Scientist in Science Signaling. 6-7, 2017.

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