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病態代謝部

HDL機能に関する研究

私たちは善玉コレステロールを運んでいるHDLの機能(質)に着目し、研究を行っています。センター内の診療科やセンター外の研究施設と共同研究を展開し、コホート研究に参加した住民や様々な疾患の患者さんを対象に、HDLの質や機能を測定しています。HDLの機能や質について、順に説明してまいりたいと思います。

HDLとHDLコレステロールは違うの?

コレステロールや中性脂肪は脂質(あぶら)ですので、血液(という水分)の中では単独で存在できません。まさに「水と油の関係」だからです。ですから、コレステロールや中性脂肪は水になじみやすいタンパク質などに外側を囲んでもらい「リポタンパク」という球状の構造をして血液中に存在しています。すなわち「リポタンパク」は脂質とタンパク質の複合体です。HDLはHigh density lipoprotein(高比重リポタンパク)の略で、脂質より比重が重いタンパク質の割合が、LDL(low density lipoprotein: 低比重リポタンパク)よりも多く含まれています。つまり、HDLやLDLはリポタンパク(脂質とタンパク質などの複合体)です。一方、HDLコレステロールとはHDLの中に含まれているコレステロール、LDLコレステロールはLDLに含まれているコレステロールのことを指します。ですから、厳密に言えば「HDL」と「HDLコレステロール」は違うのです。皆さんが健康診断などで目にするものは「HDLコレステロール(HDL-C)」「LDLコレステロール(LDL-C))」です。

「HDL」と「HDLコレステロール」の違い

HDLコレステロール値は高い方が良い。しかし、量を増やした方が良いかはわからない。

HDLコレステロールは、その血中濃度が高いほど動脈硬化性疾患にかかりにくいという過去の研究結果から「善玉コレステロール」と呼ばれています。しかし、すでにLDLコレステロールを下げるスタチンという薬を内服している患者にHDLコレステロール値を上昇させる薬剤を併用しても、急性心筋梗塞や脳卒中の発症は減少しないという報告もあり、お薬によって血清HDLコレステロール値(量)を増加させることの意義は現在のところ示されていません(下図)。すなわち、HDL-C値が高いことは良いことですが、HDL-Cすなわち、HDLというリポタンパクに含まれるコレステロールの量を増やすことに意味があるかどうかはまだわかっていないのです


HDLの量(濃度)と質(機能)

その理由として、HDLはそれに含まれるコレステロール(HDLコレステロール)の濃度(量)よりも機能(質)が重要であるためとする考え方があります。HDLは、ただコレステロールを末梢組織から肝臓に運搬していると考えられてきましたが、下図に示すような動脈硬化から身を守る様々な機能を持っていることがわかってきました。HDLに備わっている好ましい機能のうち、もっとも大切な機能は動脈硬化が起きている場所(プラーク)に存在するマクロファージ(生体内の異物を捕食する白血球の一種)などの細胞からコレステロールを引き抜く能力(以下、コレステロール引き抜き能)です。HDLは動脈硬化プラークからコレステロールを引き抜き、肝臓に運搬して最終的に胆汁→糞便に排泄する働きを担うことから「善玉コレステロール」と呼ばれてきました。他にも炎症や酸化ストレスから身を守る作用、血管をしなやかに保つ内皮細胞という細胞を保護する作用なども報告されています。

HDLの機能(抗動脈硬化作用)

次にHDLのもっとも大切な機能であるコレステロール逆転送系について下図に示します。

コレステロール逆転送系

コレステロール引き抜き能の測定

上記のHDL機能のうち、私たちはセンター内の診療科やセンター外の研究施設と共同研究を展開し、コホート研究に参加した住民の方々や様々な疾患の患者さんを対象に「コレステロール引き抜き能」を測定しています。コレステロール引き抜き能の測定は、放射性同位体で目印をつけたコレステロールをマクロファージに食べさせた後、患者さんの血清から取り出したHDLを作用させるという方法にて行います。そして患者のHDLによって培養液中に引き抜かれたコレステロールの放射活性の強さの割合をコレステロール引き抜き能としています。

コレステロール引き抜き能の測定方法

生まれつき悪玉コレステロールが高い家族性高コレステロール血症患者さんにおいてもコレステロール引き抜き能が大切

生まれつきLDLコレステロール値が高い遺伝病「家族性高コレステロール血症(以下:FH)」患者において、心筋梗塞などの動脈硬化性疾患の発症リスクを予測したり、治療の指針とする際、HDLコレステロール値よりも、「HDL」自体の機能が重要であることを明らかにしました。またHDLの機能はFH患者に特徴的な角膜輪の存在、アキレス腱の厚さと関連があることも明らかにしました。

FHは生まれつきLDLコレステロール(いわゆる悪玉コレステロール)値が高く、アキレス腱肥厚をはじめとする黄色腫(腱や皮膚にコレステロールがたまる状態)、角膜輪(眼球の黒目の部分にコレステロールがリング状にたまる状態)、若くして心筋梗塞などの動脈硬化性疾患を発症しやすくなる等の特徴を持つ遺伝病です。その頻度は約200人~500人の中に1人と高く、本邦には30万人以上の患者がいると推定されています。FH患者にはLDLコレステロール濃度を下げる治療(主にスタチン投与)が実施されますが、心筋梗塞などの予防はしばしば困難であり、LDLコレステロールだけではない、新しい診断基準や治療ターゲットを見つけることが重要課題です。私たちは、このような「残されたリスク」の一つとしてHDLの機能に注目しました。

対象は国循に通院中のFH患者227例で、コレステロール引き抜き能と心筋梗塞などの動脈硬化性疾患の有無(症状のある動脈硬化の存在)、頚動脈エコーで観察した内膜中膜複合体の厚さ(無症状かもしれないが、動脈硬化がどれだけ進んでいるかを予測できる指標)、角膜輪の有無、アキレス腱の厚さとの関連を検討しました。

その結果、年齢と性別の影響を考慮しても、角膜輪のあるFH患者ではコレステロール引き抜き能が低く、角膜へのコレステロール沈着にはHDLの機能が関連していることがわかりました。またアキレス腱の厚さは年齢・性別・喫煙歴・肥満・高血圧症・糖尿病・LDLコレステロール値・トリグリセリド値といった危険因子の影響を考慮してもコレステロール引き抜き能と負の関連を認め、腱へのコレステロール沈着・黄色腫の形成にもHDLの機能が関連していることがわかりました。同様に頚動脈エコーで観察した内膜中膜複合体の厚さは上記の危険因子の影響を考慮してもコレステロール引き抜き能と負の関連を認めました。最後にコレステロール引き抜き能はHDLコレステロール値よりも強く、既に動脈硬化性疾患を発症しているFH患者の予測因子であることがわかりました。

コレステロール引き抜き能と動脈硬化性疾患の既往の有無との関連(多変量解析)

すなわち、HDLの機能であるコレステロール引き抜き能はLDLコレステロールが高いFH患者においても新しい診断マーカーや治療ターゲットである可能性が示唆されました。

この成果は専門誌「Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology」に掲載されました。

参考文献

  1. Ogura M, Hori M, Harada-Shiba M. Association between Cholesterol Efflux Capacity and Atherosclerotic Cardiovascular Disease in Patients with Familial Hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016 Jan; 36(1):181-8.

また国循からはプレスリリースされ、新聞や医療ニュースで取り上げられました。

【参考URL】
http://www.ncvc.go.jp/pr/release/ldlhdl.html  

今後の研究・課題

コレステロール引き抜き能というHDLの機能を決めているものが何かを探る必要があります。またその他のHDLの機能(酸化ストレスを抑える作用や炎症から身を守る作用など)も新しい診断マーカーであるかどうかを検討したいと考えています。さらにFH患者だけではなく、一般住民やその他の疾患患者においてHDLの機能がどのような役割を果たしているのかということを日本人で明らかにしていく必要があり、現在研究を進めています。

今後の展望・課題

最終更新日 2016年07月01日

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