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心臓ホルモンによるがん転移予防効果のメカニズムの解明、並びに多施設臨床研究開始のお知らせ

-国家戦略特区における保険外併用療養の特例を活用した全国初の案件-

国立循環器病研究センター(大阪府吹田市、理事長:橋本信夫、略称:国循)研究所の野尻崇(生化学部ペプチド創薬研究室長)、細田洋司(組織再生研究室長)、徳留健(情報伝達研究室長)、寒川賢治(研究所長)らの研究グループは、大阪大学呼吸器外科 奥村明之進教授らとの共同研究で、心臓から分泌されるホルモンである心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)が、血管を保護することによって、様々な種類のがんの転移を予防・抑制できること、そしてその詳細なメカニズムについて明らかにしました。本研究の成果は、米国科学アカデミー紀要『Proceedings of National Academy of Sciences of the United States of America』オンライン版に2月24日以降1週間以内に掲載予定です。

本研究の成果により、肺がん手術(500症例)を対象とした全国規模での多施設臨床研究(JANP study;国循が主導)を開始する予定となっています。本試験は、国家戦略特区における保険外併用療養の特例(先進医療B)を活用した全国初の案件です。

参加予定施設は、大阪大学医学部附属病院、東京大学医学部附属病院、北海道大学病院、山形大学医学部附属病院、神戸大学医学部附属病院、国立病院機構刀根山病院、大阪府立成人病センター、大阪府立呼吸器・アレルギー医療センター、山形県立中央病院の9施設であり、厚生労働省の先進医療Bへの申請・承認後、開始予定となっています。

◆研究の背景

ANPは、1984年に寒川賢治、松尾壽之(当センター研究所名誉所長)らによって発見された心臓ホルモンであり、現在心不全に対する治療薬として臨床で使用されています。

これまでに我々は、肺がん手術の際、術中より3日間ANPを低用量持続投与することによって術後不整脈の発生を有意に抑制できること、さらには高齢者や閉塞性肺疾患を合併する肺がん患者さんでは、様々な心肺合併症を予防できることを報告してきました。

◆研究手法と成果

結果①‐臨床研究(肺がん手術時のANP投与による術後再発抑制効果)

今回の研究では、上記の追跡調査を行った結果、本来は合併症予防の為に投与されたANP群(手術+ANP群)は、手術単独群(対照群)と比較して術後2年無再発生存率が良好な成績であったことが示されました。両群において、年齢や性別、がん進行度等をマッチングさせた統計解析でも同様の結果が得られたことから、ANPが何らかのがん転移・再発抑制効果を持つ可能性があると考え、基礎的見地から解明を進めてきました。

 ※左図は全症例の無再発生存率のグラフ、右図は症例マッチングを行った無再発生存率のグラフ

 

※左図は全症例の無再発生存率のグラフ、右図は症例マッチングを行った無再発生存率のグラフ

結果②‐基礎研究(マウスを用いた実験)

マウス悪性黒色腫(がんの一種)を用いて、マウスに移植した肺転移モデルを作製し、対照群とANP投与群で比較したところ、ANP投与群で肺転移が有意に少ないことを確認しました。このがんには、ANPの受容体(GC-A受容体)が全く発現していないことから、ANPの直接効果でなく、がん以外への作用であることがわかりました。

結果③‐基礎研究(遺伝子改変マウスを用いた実験)

がん以外のどこに、ANPが効いているのかどうかを確かめる為に、ANPの受容体遺伝子が血管内皮細胞で特異的に欠損しているマウスを使い、②と同様の実験を行ったところ、対照群と比べて、遺伝子欠損マウスでは肺転移が有意に多く、逆にANPの受容体遺伝子を、血管内皮細胞で特異的に多く発現させたマウスでは、対照群と比べて、肺転移が有意に少ない結果となりました。以上から、ANPのがん転移予防効果は、血管への作用を反映したものであることがわかりました。

結果④‐基礎研究(血管内皮細胞を用いた実験)

ANPが血管内皮細胞に対して、どのように効いているのかどうかを確かめる為に、血管内皮細胞を敷き詰めた培養皿に、がん細胞を添加し、一定時間後、洗い流すと、血管内皮細胞に接着したがん細胞だけ残ってくるという実験系を作ります。この実験系に対して、リポ多糖という炎症性物質を前処置しておくと、接着するがん細胞数が顕著に増加するのですが、その更に前にANPを加えておくと、接着するがん細胞数の増加を大幅に抑制できることがわかりました。

結果⑤‐基礎研究(網羅的遺伝子解析による標的遺伝子の同定)

ANPが血管内皮細胞に対して、どの遺伝子に作用することによって、がん細胞の接着抑制効果を発揮しているのかどうかを確かめる為に、血管内皮細胞を用いてANP投与前後の網羅的遺伝子解析を行いました。その結果、E-セレクチンという血管に特異的に発現している接着分子が、ANPによって最も抑制される遺伝子であることがわかりました。実際にANPがE-セレクチンを抑制することを、遺伝子レベル及びタンパクレベルで確認しました。

以上より、肺がん手術時にANPを投与することによって、どうして術後再発・転移が減少したのかどうか考察すると、次の通りになります。がん手術時に血中に放出される遊離がん細胞は、その多くが1~2日間以内に細胞死を迎え、消退しますが、手術時の炎症によって惹起された血管E-セレクチンの発現亢進によって、一部の生き残った遊離がん細胞が血管へ接着・浸潤してしまうことがあります。これが術後早期再発・転移の一因となっているのです。ANPは炎症によって惹起される血管のE-セレクチンの発現を抑制することにより、遊離がん細胞が血管へ接着することを防ぎ、結果的に術後再発・転移を抑制していると考えられます。

◆今後の展望(JANP studyの開始)

今回の研究の成果により、国循主導の肺がん手術を対象とした多施設共同無作為化比較試験(Japan Human Atrial Natriuretic Peptide for Lung Cancer Surgery: JANP study)を開始する予定となっています。本試験は、国家戦略特区における先進医療に関する特別事前相談を初めて実施された案件です。今後先進医療Bへの申請・承認後、開始予定となっています。

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 ◆補足説明

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最終更新日 2015年02月24日

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