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心不全に関与する、エピジェネティック因子の機能解析

ヒトの体は、一つの細胞(受精卵)から始まります。体が成長、発達する過程で細胞は分裂し、性質の異なる様々な細胞に分化しますが、全ての細胞は同じゲノム(遺伝情報)を持ちます。そのため、細胞の分化や機能維持には、転写調節因子による制御に加えて、DNAのメチル化、ヒストン等のタンパク質の翻訳後修飾、クロマチン(染色体)の構造変化などのエピジェネティック機構により、ゲノム上の様々な遺伝子の発現が、組織や分化、状況特異的に制御されることが重要です。分子生物学的手法の発展により、遺伝子変異以外にも、胎内環境、老化、生活習慣が誘導するエピジェネティック機構の異常が、先天性心疾患、心不全発症・増悪の原因の一つであることが明らかになってきています。本プロジェクトは、その中でもポリコーム遺伝子群(PcG)、ヒストンタンパク質の翻訳後修飾に焦点を当て、心臓の形態形成や心不全発症・増悪との関係を解析し、疾患発症・増悪原因究明の基盤構築を目指しています。

①心臓の形態形成、心筋分化に対するエピジェネティック因子の機能解析

PcGの一つであるRae28/Phc1遺伝子欠損マウスは、ヒトの先天性心疾患(ファロー四徴症)に似た心臓形態形成異常を生じます。次世代シーケンサーによる網羅的解析をもとに、心臓流出路に移動する心臓前駆細胞の分化制御にPcGがどのように関与するか解析し、先天性心疾患が生じる分子機構の一端を解明することを目指しています。

関連研究費:

科研費:基盤研究B「鰓弓・側板中胚葉の心臓前駆細胞発生を制御するエピジェネティック分子機構の解明」(研究代表者 白井 学、2018-2020年度)

②成熟心筋細胞の恒常性維持に対するエピジェネティック因子の機能解析

心不全は予後が悪く、5年後の生存率は70%、5年間で40%以上の患者にイベントが再発し、入退院を繰り返して重症化します。これは、他の組織では損傷を受けた際に周囲の幹細胞の増殖分化により機能が再生されるのに対し、心筋細胞は生後ほとんど増殖せず、再生による機能回復が得られないことが主な原因です。また、年老いた心臓は様々な要因により機能が低下していきます。このように、長期にわたり同一の細胞が一定以上の機能を維持する必要がある心臓では、心筋細胞の老化を正確に把握し、機能保全や回復の手段を構築することが、極めて重要です。本研究では、加齢・老化に伴う心筋細胞のエピジェネティック変動を詳細に解析するとともに、心機能の低下、心不全発症・増悪との関連を明らかにしていきます。

関連研究費

科研費:挑戦的研究(萌芽)「心筋細胞の老化を定義づけるエピジェネティック変動の解明」(研究代表者 白井 学、2019-2021年度)

最終更新日 2019年07月24日

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